L'hétérozygotie CYP24A1 est elle un facteur de risque de lithiase rénale? – HeteroCYP

La vitamine D joue un rôle clé dans l'homéostasie calcique. Des variants bialléliques perte de fonction de CYP24A1, l'enzyme qui convertit la 1,25D3 active en métabolites inactifs, sont responsables de l'hypercalcémie infantile idiopathique autosomique récessive (IIH, ORPHA 300547, 1/80000), induisant hypercalcémie, néphrocalcinose, lithiase rénale et insuffisance rénale. A l’opposé de cette maladie rare, la lithiase rénale touchera au cours de la vie 20 à 30 % de la population générale, avec un impact financier significatif sur les systèmes de santé et une morbidité importante. La fréquence de l'hétérozygotie CYP24A1 est estimée à 1/130 en utilisant les variants pathogènes les plus fréquents. La question de savoir si l'hétérozygotie CYP24A1 est associée à une haplo-insuffisance induisant un phénotype rénal en soi ou si elle est "seulement" un facteur de risque de néphrolithiase reste ouverte. Les patients présentant des variants hétérozygotes de CYP24A1 ont des taux de 1,25D3 élevés et pourraient présenter un risque plus élevé de lithiase rénale, mais les données cliniques restent rares et hétérogènes. En revanche, le modèle murin d'hétérozygotie CYP24A1 présente spontanément un phénotype de type IIH, ce qui fait de ce modèle préclinique un outil pertinent pour élucider la physiopathologie chez les sujets hétérozygotes. L'objectif du projet translationnel HeteroCYP est d'approfondir la compréhension des phénotypes associés aux variants hétérozygotes de CYP24A1 chez l'homme, en utilisant des modèles murins, des données cliniques et des échantillons humains. Un tel projet permettra d'améliorer le conseil génétique et la prise en charge de ces patients afin de fournir une médecine personnalisée. Enfin, des options thérapeutiques novatrices seront également évaluées dans notre modèle préclinique, ce qui pourrait justifier à terme des essais cliniques chez les patients hétérozygotes.