Regulation extrinsèque de la neurogenèse rétinienne par l'epithelium pigmentaire rétinien – RETINEXT

La construction du système nerveux nécessite une régulation fine du nombre et des types de neurones générés par les cellules progénitrices neurales au cours du développement. Des défauts dans ces processus entraîneront une formation anormale des circuits neuronaux avec des conséquences fonctionnelles à l'origine de maladies neurodéveloppementales telles que l'albinisme. En effet, toutes les formes d'albinisme présentent des déficits visuels qui résultent d'altérations dans le développement de la rétine neurale, provenant de défauts dans l'épithélium pigmentaire rétinien (EPR), la couche de cellules épithéliales entourant la rétine neurale. Cette caractéristique va nous permettre d'étudier comment la neurogenèse est régulée par des facteurs extrinsèques provenant des cellules environnantes. La plupart des gènes de l'albinisme sont liés aux mélanosomes et à la synthèse de mélanine, mais un gène récemment identifié a été impliqué dans des anomalies de la rétine et du nerf optique similaires à l'albinisme, mais sans anomalie de la voie de la mélanine (syndrome FHONDA). Ce candidat intéressant pourrait ainsi dévoiler des processus en aval reliant la mélanogenèse à la régulation de la neurogenèse. La protéine impliquée dans le syndrome FHONDA est SNAT8, un transporteur d'acides aminés dont la fonction n'est pas bien caractérisée. Nous proposons ici de caractériser sa localisation subcellulaire et sa fonction de transport et/ou de senseur. De plus, en utilisant des modèles in vivo (souris) et in vitro (cellules de l'EPR et organoïdes rétiniens), combinés à la perte de fonction par CRISPR/Cas9 pour mimer les mutations trouvées dans les deux maladies, nous caractériserons le rôle de SNAT8 dans l'EPR et la zone marginale ciliaire ainsi que son effet sur la neurogenèse et son lien avec l'albinisme. Le décryptage des mécanismes cellulaires et moléculaires sous-jacents à ces deux maladies rares apportera un nouvel éclairage sur les processus du développement du système visuel.