Augmentation de l'activité de la MAO-A : rôle dans la réponse aux antidépresseurs et le comportement émotionnel – MAO-REE

Les troubles dépressifs caractérisés (TDC) sont les plus fréquentes des maladies mentales. Les traitements antidépresseurs (ADs) agissent en augmentant les monoamines avec une efficacité limitée (~50%), pouvant conduire à une dépression résistante au traitement (TRD). Un mécanisme potentiel expliquant le TDM et les effets modérés des ADs est l'augmentation d’activité de la monoamine oxydase A (MAOA) qui métabolise les monoamines. L’élévation de son expression cérébrale chez les patients TDC est corrélée avec la sévérité des symptômes et une réponse altérée aux ADs monoaminergiques. Ce lien de causalité MAOA-TDC peut être testé en développant une lignée de souris humanisées surexprimant la MAOA humaine (hMAOA), comme modèle de TDC et TRD. Un vecteur viral AAV permettant la surexpression sélective et spécifique de hMAOA sera injecté dans les régions associées à la régulation de l'humeur (cortex préfrontal ou hippocampe ventral). La MAOA étant exprimée par les neurones (monoaminergiques et non-monoaminergiques) et la glie, des AAV spécifiques seront testés afin d'augmenter sélectivement la hMAOA dans différents types cellulaires. 1) Les changements comportementaux et neurochimiques liés à l'augmentation de hMAOA seront testés en condition basale et après une exposition chronique au stress. 2) Les conséquences d’une augmentation de hMAOA sur l’efficacité des ADs utilisés dans le traitement du TDC et de la TRD seront testées. 3) Les effets de cette surexpression sur les marqueurs du stress oxydatif et l'activité mitochondriale seront testés, afin de comprendre leur implication possible dans les facteurs de vulnérabilité ou de résistance aux ADs. Enfin, les changements transcriptomiques induits par l'élévation de la hMAOA seront observés par RNASeq. Ce projet permettra d’appréhender la contribution de la MAOA dans la vulnérabilité et la réponse au traitement du TDC-TRD, et d’identifier les changements moléculaires associés à l'augmentation de l'activité de la MAOA.