Une nouvelle cible contre les pathologies cardiométaboliques – ANTIDOTE

Des niveaux élevés de LDL-cholestérol (LDL-C) représentent le principal facteur de risque des maladies cardiovasculaires athérosclérotiques (ASCVD). Malgré l'efficacité des médicaments actuels, de nouvelles thérapies hypolipémiantes sont nécessaires pour davantage réduire le risque d’ASCVD. En raison de la forte prévalence du syndrome métabolique, les personnes présentant un risque accru d'ASCVD présentent de plus en plus souvent des comorbidités telles que la maladie hépatique stéatosique associée à un dysfonctionnement métabolique (MASLD). La MASLD constitue la première cause de transplantation et de mortalité hépatique. De plus, les physiopathologies de la régulation des taux de LDL-C, du risque d'ASCVD et de MASLD sont étroitement liées.

Le projet ANTIDOTE vise à identifier une nouvelle cible thérapeutique ayant des effets bénéfiques, sur les ASCVD liées aux dyslipidémies ainsi que sur la MASLD. Pour atteindre ce double objectif, nous utilisons une approche translationnelle intégrant des études sur des cohortes de patients, des méthodes génomiques avancées et des expériences précliniques et in vitro.

Dans une étude génétique préliminaire, nous avons identifié un gène candidat dans le locus 17q25 ayant des effets protecteurs potentiels sur les ASCVD liées aux dyslipidémies et sur la MASLD. Ce gène est impliqué dans la biosynthèse des lipides et dans la régulation de la dynamique et de la fonction mitochondriales.

Sur la base de preuves génétiques et du lien établi entre la fonction mitochondriale et les maladies cardiométaboliques, ANTIDOTE vise à évaluer ce gène nouvellement identifié en tant que cible thérapeutique prometteuse en :
i) affinant les associations génétiques du locus 17q25 et les corrélations phénotypiques qui y sont associées chez l'homme
ii) évaluant les effets de la suppression de ce gène dans des modèles murins de maladies cardiométaboliques
iii) définissant les mécanismes biologiques impliqués dans des modèles in vitro avancés.