Rôle d'ADAMTSL6 dans le remodelage vasculaire dans les anévrysmes – RAVA

Nous avons identifié des variants pathogènes, perte de fonction, dans le gène THSD4 codant pour ADAMTSL6. ADAMTSL6 est une protéine associée aux microfibrilles, connue pour se lier directement à la fibrilline-1 et favoriser son assemblage. Nous avons montré que les variants de THSD4 conduisent à une haploinsuffisance d'ADAMTSL6 et/ou à une altération de l'assemblage des microfibrilles de fibrilline-1. De plus, nous avons confirmé nos résultats avec un modèle murin Thsd4+/- qui présente une dilatation aortique progressive au niveau de l'aorte thoracique. Toutes ces données confirment qu'ADAMTSL6 est un nouveau protagoniste dans la physiopathologie des TAADs. Cependant, le rôle exact d’ADAMTSL6 dans l’aorte et le développement de cette maladie n’est toujours pas clair. Notre hypothèse est qu'ADAMTSL6 a le rôle de modulateur de l'assemblage ECM dans le VSMC. Le projet divisé en 4 WPs vise à identifier un processus commun de développement de TAAD à partir de différentes étiologies impliquant ADAMTSL6 en utilisant des modèles de souris et des tissus humains. Ce projet permettra à la fois de mettre en évidence un acteur majeur du développement du TAAD, ADAMTSL6, mais également d'apporter des informations supplémentaires nécessaires sur les mécanismes sous-jacents au développement des dilatations aortiques. Ce projet nous permet d'explorer l’ hypothèse d'une signature pathogène commune dans les TAAD.