Alpha Imaging and Data Analysis Laboratory – AIDA Lab

Le projet du laboratoire commun AIDA Lab repose sur l'utilisation du BeaQuant, un appareil d'autoradiographie quantitatif, temps réel à haute résolution spatiale. Cet appareil permet de faire des images de la distribution de la radioactivité présente dans un échantillon ex vivo. Le tissu est prélevé, découpé en fines tranches (10 µm) et les coupes de tissus ainsi collectés sont placés dans le BeaQuant, pour acquisition. A l'issue de l'acquisition qui dure de quelques heures à quelques jours, les images ainsi obtenues permettent de connaitre la distribution du médicament injecté et d'identifier au sein des organes sains et des tumeurs les zones de forte fixation et les zones non irradiées.
Nous testons actuellement cette approche avec un radionucléide innovant: l'actinium-225, qui va donner naissance in vivo à plusieurs autres radionucléides émetteurs alpha: le francium-221, l'astate-217 et le bismuth-213. Ces radionucléides sont aussi cytotoxiques que l'actinium-225; il est donc important de caractériser leur distribution dans l'organisme et à l'intérieur des tissus. Pour permettre de faire des images de chacun de ces radionucléides, nous développons des méthodes de spectroscopie, dite temporelle. Ces radionucléides ont en effet des demi-vies très différentes : ils vont apparaitre et se désintégrer/disparaitre avec des dynamiques temporelles très variables. Le BeaQuant est un détecteur qui va mesurer le nombre de particules alpha émises par un échantillon en temps réel. Notre idée est de caractériser la dynamique/le taux de détection de ces particules alpha en temps réel afin de déduire de cette dynamique le radionucléide qui a émis ces particules. In fine, le BeaQuant doit nous permettre d'afficher les cartes de distribution dans l'échantillon étudié de l'actinium-225, mais aussi du bismuth-213, qui est le produit fils de l'actinium-225 avec la plus longue demi-vie. Cette méthode est appliquée sur des coupes d'échantillons de tissus lors d'expériences précliniques mais elle nous sert également à réaliser des contrôles qualités rapides de l'étape de radiomarquage. Le radiomarquage est une étape de la préparation du médicament qui a pour objectif d'accrocher la radioactivité au vecteur biologique utilisé. A la fin de cette étape, il est obligatoire de vérifier le résultat de la réaction chimique utilisée et de s'assurer que le vecteur biologique et les atomes radioactifs sont couplés de manière satisfaisante. C'est le résultat de ce test qui va permettre de décider si l'on peut injecter le médicament chez des patients ou des animaux, en phase préclinique. Actuellement, ce contrôle qualité ne peut être réalisé que 8 heures après la fin de l'étape de radiomarquage. Avec notre nouvelle méthode, nous souhaitons pouvoir effectuer ce contrôle en moins d'une heure. Ceci pourrait avoir un impact important dans la logistique des essais cliniques d'alpha-thérapie ou de son utilisation en routine clinique.

Les premiers résultats d'AIDA Lab sont très encourageants.
La première phase du projet a consisté à développer des protocoles permettant de mieux caractériser le BeaQuant. Nous avons ainsi pu valider la linéarité du détecteur (i.e. le détecteur est performant et fiable sur une grande gamma d'activités présentes dans les échantillons mesurés) et son homogénéité de réponse (i.e. le détecteur fournit une réponse fiable sur l'ensemble du champ de vue). Ces protocoles ont également permis d’étalonner finement notre détecteur.
Notre méthode de spectroscopie «temporelle« a été testée sur le contrôle qualité des radiomarquages à l'actinium-225 réalisé au sein du CRCI2NA. La nouvelle méthode permet d'obtenir un résultat identique à la méthode traditionnelle (qui ne peut être réalisée que 8 heures après la fin du radiomarquage) en moins d'1 heure.
Dans le cadre d'expériences précliniques avec des radiopharmaceutiques innovants utilisant de l'actinium-225, nous avons été capables de décrire précisément la biodistribution de ces médicaments à l'échelle des organes et des tumeurs et de différencier les émetteurs alpha présents dans la chaine de désintégration de l'actinium-225. Nous avons confirmé un fort tropisme du francium-221 et du bismuth-213 pour les reins, qui peut engendrer une toxicité rénale non attendue. Nous avons également fait des images d'autoradiographie de la distribution de la radioactivité au sein des reins et des tumeurs. Une analyse de spectroscopie temporelle est actuellement réalisée sur ces images afin de déterminer si le bismuth-213, notamment, se distribue différemment de l'actinium-225 couplé au vecteur biologique.

L'utilisation des méthodes d'autoradiographie spectorscopique doit nous permettre:
- de proposer une méthode rapide de contrôle qualité des radiomarquages et ainsi permettre la libération des lots de médicament destinés aux patients dans un délai inférieur à 1 heure
- de calculer la carte 3D de l'irradiation des organes sains et tumeurs lors de l'administration d'un traitement d'alpha-thérapie. Cette distribution de dose sera comparée aux cartes 3D des effets biologiques observés dans ces mêmes tissus à l'issue d'un traitement d'alpha-thérapie. Ces études nous permettront de mieux comprendre les mécanismes de l'alpha-thérapie et notamment de l'impact radiobiologique des distributions hétérogènes d'irradiation dans les tissus. A terme, les résultats obtenus doivent nous permettre de proposer des solutions innovantes pour limiter la toxicité et augmenter l'efficacité des traitements d'alpha-thérapie.

Les méthodes développées seront intégrées à l'appareil d'autoradiographie BeaQuant, commercialisé par la société AI4R. L'idée est de pouvoir proposer ces méthodes d'analyse aux clients de la société AI4R et attirer potentiellement de nouveaux clients intéressés par ces applications.

Une publication scientifique sur les résultats obtenus pour le contrôle qualité des radiomarquages à l'actinium-225 est en cours de rédaction.

L’alphathérapie est une modalité thérapeutique en médecine nucléaire qui repose sur l’injection d’émetteurs alpha couplés ou non à des vecteurs biologiques afin de traiter des patients atteints d’un cancer hématologique ou d’un cancer au stade métastatique. Il s’agit d’une thérapie prometteuse basée sur le fort pouvoir cytotoxique des particules alpha et qui garantit une irradiation limitée des tissus sains adjacents. Cette nouvelle modalité thérapeutique est une évolution majeure du champ de la médecine nucléaire. L’alphathérapie comporte en effet de multiples et nouveaux challenges en termes de production, de chimie de couplage, d’indications thérapeutiques, d’imagerie, de dosimétrie et de radioprotection. Trois des émetteurs alpha les plus prometteurs, l’actinium-225, le radium-223 et le thorium-227, sont générateurs d’une chaine de désintégration radioactive constituée d’émetteurs alpha ou beta à vie courte. Cette chaine augmente d’autant plus le pouvoir destructeur du traitement mais elle peut engendrer une dispersion de la radioactivité dans l’organisme et se redistribuer de manière non contrôlée dans les différents organes du patient. L’utilisation de ces émetteurs à chaine va entraîner la présence d’un mélange de radionucléides pendant le radiomarquage, mais aussi à l’intérieur de l’organisme du patient. La toxicité engendrée par ce phénomène a déjà été démontrée dans des modèles précliniques.

Pour accompagner le développement de l’alphathérapie, il apparait donc primordial de pouvoir suivre, localiser et quantifier la micro-distribution d’éléments fils de l’225Ac dans les tissus sains. Cela ne peut être réalisé que dans le cadre de l’imagerie préclinique. En effet, à la fois la nature des radioéléments et la résolution spatiale en imagerie clinique ne permettent pas d’atteindre ce niveau de précision. La seule technique d’imagerie capable d’atteindre la résolution spatiale nécessaire à cet objectif est l’autoradiographie. Les technologies couramment employées ne permettent cependant pas de discriminer les différents émetteurs.

La technologie d’autoradiographie BeaQuant développée par la société AI4R repose sur un détecteur gazeux à microstructures. Cette nouvelle technologie de compteur proportionnel permet la localisation en temps réel des signaux radioactifs. Ces fonctionnalités permettent le développement de l’autoradiographie alpha spectroscopique ; c’est-à-dire de faire une image précise à haute-résolution spatiale (< 30 µm) de la distribution de la radioactivité dans une solution ou dans une coupe de tissus et de permettre l’identification sur cette image des différents éléments fils de l’225Ac : 221Fr, 217At et 213Bi.

Le laboratoire commun AIDALab a pour objectif de proposer une solution technologique et des process d’imagerie, d’analyse et de quantification à destination des équipes de recherche et des sociétés privées pharmaceutiques pour les accompagner dans de multiples étapes clé du développement de l’alphathérapie. AIDALab souhaite, pour cela, se concentrer sur trois axes de recherche principaux : i) l’innovation technologique MAS (Modalités d’Autoradiographie Spectroscopique) avec le développement instrumental et algorithmique permettant de proposer des images différentielles spectroscopiques des émetteurs fils ii) le développement de nouvelles méthodes de contrôle qualité des radiopharmaceutiques, iii) le développement de la dosimétrie petite échelle afin d’établir une cartographie de dose absorbée dans les tissus et d’évaluer la toxicité du traitement.

Le consortium est composé de : l’entreprise nantaise AI4R spécialisée dans le développement instrumental pour l’autoradiographie qui apportera son expertise et ses outils de traitement et d’analyse ; l’équipe d’Oncologie Nucléaire du CRCI2NA basée à l’IRS-UN (Université de Nantes) spécialisée dans la recherche et le développement de nouveaux radiopharmaceutiques pour la radiothérapie interne vectorisée et l’alphathérapie depuis plus de 20 ans.