De nouvelles stratégies pour décoder les fonctions biologiques des cyclophilines – CYP-TAC

Les cyclophilines sont une famille de protéines qui catalyse l’isomérisation cis/trans des liaisons peptidiques au niveau des résidus de proline, ce qui facilite le repliement des protéines. CypA, l’isoforme la plus abondante, a été décrite comme un acteur clé de l’infection virale par des virus tels que le VHC, le virus de la dengue, les coronavirus et le VIH-1. Une hypothèse est que CypA joue un rôle dans l’interface virus-hôte, via le « masquage » de l’ARN viral. Néanmoins, le mécanisme par lequel ces virus exploitent CypA pour leur réplication reste mal compris.
Le projet Cyp-TAC vise à déchiffrer le rôle de CypA dans l’infection virale des coronavirus, en combinant des tests biochimiques avec deux approches chimiques complémentaires : l’inhibition enzymatique des protéines et la dégradation des protéines avec la technologie PROTAC. Pour atteindre cet objectif, le projet regroupe des experts internationalement reconnus qui ont déjà travaillé ensemble dans le domaine des cyclophilines et du coronavirus.
Le consortium Cyp-TAC a 3 objectifs (1) générer un inhibiteur spécifique de CypA à partir d’un inhibiteur de Cyp préalablement synthétisé par les partenaires (2) concevoir et synthétiser une molécule PROTAC spécifique de CypA (3) étudier le mécanisme de dissimulation virale de l’ARN des coronavirus par CypA dans un modèle ex-vivo d’épithélium nasal primaire humain 2D physiologiquement pertinent. Le projet Cyp-TAC aura un impact sur la connaissance des interactions virus-hôte et pourrait ouvrir la voie au développement de nouveaux agents antiviraux pan-virus.