Sonder la chiralité des peptides térapeutiques : effet des résidus Asp, His et Gly ? – GLYMS

En raison de propriétés biologiques différentes, le contrôle de la chiralité des médicaments est un enjeu central dans l'industrie pharmaceutique. Pour les peptides thérapeutiques, l'épimérisation partielle d’un acide aminé de série L en sa forme D représente une difficulté majeure lors du contrôle des impuretés de synthèse. L'acide aspartique et l'histidine sont sujets à cette conversion optique lors de la synthèse ou après administration sous l'action de l’isomérase L-to-D. Ainsi, la vérification de l'homochiralité des peptides synthétiques dans le développement d'un médicament implique la séparation efficace des séquences diastéréoisomériques à très faible niveau de contamination (<0,1%) ce qui constitue un important défi analytique. Bien que beaucoup d'efforts aient été consacrés aux séparations d’énantiomères ou de diastéréisomères par chromatographie liquide (LC) et électrophorèse capillaire (CE) d'une part, et par spectrométrie de masse (MS) d'autre part, de telles approches n'ont pas réussi à fournir la sensibilité requise. L'objectif du projet GLYMS est de développer une approche intégrative combinant séparations LC/CE chirales couplées à la spectrométrie de masse en tandem (MS/MS), expériences de mobilité ionique (IM) ainsi que de la spectrométrie de masse résolue en énergie sur des ions protonés et cationisés pour détecter et quantifier des traces d'épimérisation de tripeptides modèles. Les séquences seront conçues pour contenir les résidus Asp et His de séries L et D à différentes positions. La glycine (Gly), seul acide aminé achiral, sera également étudiée comme référence pour étudier ses comportements de dissociation en phase gazeuse, qui, en l'absence de chaîne latérale, seront comparés aux schémas de fragmentation des séquences contenant L- ou D-Asp/His présentant des orientations des chaînes pendantes inversées. Plus de 300 peptides sont disponible au laboratoire pour valider la preuve de concept.