Ciblage d'une nouvelle cascade de signalisation avec des inhibiteurs spécifiques pour le traitement de l'obésité – GreatObTreat

L'obésité est le problème de santé publique le plus grave des dernières décennies. Il est associé à de multiples comorbidités, comme le diabète de type 2 ou l'infarctus du myocarde. Les options de traitement restent assez limitées : d'une part, des interventions chirurgicales avec de bons résultats de perte de poids, mais avec des complications importantes et irréversibles ; d'autre part, les agents thérapeutiques avec une perte de poids limitée et des effets secondaires importants. Il est donc essentiel d'identifier de nouvelles cibles et de nouveaux agents thérapeutiques pour le traitement de cette maladie. Dans ce projet, nous identifions une nouvelle voie de signalisation contrôlant le poids corporel. L'inhibition de cette voie par le knock-out de l'un de ses composants se traduit par une perte importante de graisse corporelle chez la souris sans autre effet secondaire observé. Nous démontrons que cette voie peut être ciblé et nous fournissons des inhibiteurs spécifiques. L'injection de ces composés a un effet amincissant très important dans la souris contrôle mais aussi dans la souris obèse. Cette cascade pourrait être une nouvelle cible pour le traitement de l'obésité. Cependant, afin d'évaluer les effets secondaires potentiels, il est d'abord obligatoire d'identifier la ou les cibles responsables de ce phénotype. De plus, l'optimisation hit-to-lead de nos médicaments est nécessaire pour obtenir des inhibiteurs à haute spécificité et activité biologique et avec des propriétés pharmacocinétiques permettant une administration per os. Les principaux objectifs de ce projet sont : (1) l'identification des cibles de cette voie responsables de son phénotype amincissant, (2) la synthèse de nouveaux analogues avec une activité et spécificité améliorées sans effets secondaires et (3) le développement des premières études précliniques pilotes consacrées à évaluer la toxicité et à trouver une concentration thérapeutique minimale en médicament.