Carbohydrate conjugués comme cheval de Troie pour l’import d’antibiotiques – CO-TEAM

L’augmentation de la résistance aux antimicrobiens est une menace majeure pour la santé individuelle et publique. Par conséquent, de nouvelles armes pour lutter contre les bactéries multirésistantes émergentes sont urgemment nécessaires. Les agents pathogènes ESKAPE sont en première ligne de ces agents pathogènes nosocomiaux résistants aux antibiotiques. Dans ce projet, nous visons à surmonter la résistance aux antimicrobiens en détournant les systèmes de transport actifs des glucides (transporteurs PTS et ABC) pour activement internaliser des conjugués glucides-antibiotiques dans les bactéries. Ces transporteurs peuvent accumuler des concentrations intracellulaires de leurs substrats de l’ordre du mM. L'objectif du projet CO-TEAM est d’étudier la capacité des transporteurs à accumuler efficacement les conjugués glucides-antibiotiques clivable par des glycosidases intracellulaires. Nos travaux préliminaires montrent que l'expression des transporteurs est significativement induite en condition d’infection. Le projet est divisé en 4 tâches. 4 conjugués oligosaccharidiques différents portant 6 antibiotiques différents de 4 classes différentes seront synthétisés chimiquement. Ces conjugués seront ensuite étudiés pour évaluer leur activité antimicrobienne et le développement potentiel de résistances sur un panel de souches ESKAPE. Les mécanismes d’action et d’import des glycoconjugués seront étudiés chez 2 pathogènes Gram-positifs et 2 Gram-négatifs. Enfin, nous évaluerons les conjugués les plus prometteurs dans un modèle d’insecte et de souris. L'augmentation des concentrations d'antibiotiques intracellulaires grâce à l'import actif devrait surmonter les mécanismes de résistance aux antimicrobiens, à la fois les modifications ciblées réduisant l'efficacité de l'antibiotique et surtout la perméabilité affectant la résistance, l’un des problèmes majeurs chez les bactéries à Gram-négatif.