CE18 - Innovation biomédicale

Évaluation d'une nouvelle plateforme de virothérapie oncolytique ciblée et fusion-optimisée dans un essai clinique translationnel chez le chien – OVICAN

Résumé de soumission

La virothérapie antitumorale représente une alternative prometteuse aux traitements anticancéreux conventionnels. Les virus oncolytiques infectent plus efficacement les cellules tumorales que les cellules saines, conduisant à la destruction tumorale, via une lyse directe et/ou via l'induction de réponses immunes anti-tumorales. Les travaux de notre laboratoire ont contribué à la découverte de gènes d'enveloppe de rétrovirus endogènes (ERV) fusogéniques (les syncytines), ainsi que des récepteurs auxquels ils se lient. Ces récepteurs membranaires constituent des cibles thérapeutiques d'intérêt en raison de leur expression augmentée dans une série de cancers. Des virus oncolytiques VSV (Vesicular Stomatitis Virus) reciblés vers les cellules tumorales ont été mis au point en remplaçant le gène G responsable du tropisme du VSV par des syncytines fusogènes (Syn-VSV). Au sein de la tumeur, les cellules infectées par Syn-VSV fusionnent avec les cellules adjacentes exprimant le récepteur, ce qui conduit à la formation de large syncytia pro-immunogéniques. Nous avons récemment conçu des Syn-VSVs réplicatifs "reciblés" en direction du marqueur tumoral ASCT2/Slc1a5; des env/syncytines non apparentées capables de cibler ce récepteur ont été utilisées pour éviter une neutralisation croisée lors d'injections répétées. Les Syn-VSV ont démontré un ciblage spécifique des tumeurs issues de plusieurs types de cancer ainsi qu'une cytotoxicité induite par la fusion dans des modèles humains ex vivo. L’efficacité thérapeutique de ces virus est en cours d’évaluation dans des PDX (Patient-Derived Xenografts) greffées à des souris immunodéficientes.
Le projet que nous présentons ici, en partenariat avec la start-up Viroxis qui possède une solide expérience dans le développement de virothérapies vaccinales chez l'animal, est d’évaluer les Syn-VSVs chez des patients canins immunocompétents développant des tumeurs spontanées, un modèle avec une pertinence translationnelle unique pour l'homme, et qui ouvre la voie à un futur développement clinique à la fois en médecine humaine et vétérinaire.
En pratique, le projet se subdivisera en 4 work-packages (WP) comprenant : WP1) la production des stocks de Syn-VSV réplicatifs et leur pré-évaluation ex vivo en modèles tumoraux canins, WP2) la constitution d'un panel de tumeurs canines et humaines pour la mesure des niveaux d’expression de la cible de Syn-VSV, ASCT2, et des facteurs restrictifs à l’infection virale, principalement les voies interféron de type I et les inhibiteurs de fusion IFITM2 et 3, qui seront utilisés comme biomarqueurs prédictifs pour recruter les types de cancers les plus pertinents, WP3) l’étude clinique de la tolérance du Syn-VSV chez des chiens de race Beagle sains, et de ses effets thérapeutiques sur un échantillons de patients canins traités par injections intra-tumorales, et chez lesquels la régression tumorale et les réponses immunes seront suivies, et enfin WP4) l’évaluation, en parallèle, des Syn-VSV dans des tumeurs établies qui se développent chez des souris immunocompétentes, afin d'évaluer la combinaison des Syn-VSV avec les immunothérapies inhibitrices des checkpoints immuns, la protection des souris contre une nouveau challenge tumoral, et le bénéfice d'infections répétées de Syn-VSV hétérologues. La réponse clinique attendue devrait permettre de soutenir l'approbation et le lancement d'essai cliniques plus avancés visant à évaluer les Syn-VSV en tant que nouvelle thérapie pour le traitement du cancer humain et animal.

Coordination du projet

Anne DUPRESSOIR (Physiologie et pathologie moléculaires des rétrovirus endogènes et infectieux)

L'auteur de ce résumé est le coordinateur du projet, qui est responsable du contenu de ce résumé. L'ANR décline par conséquent toute responsabilité quant à son contenu.

Partenaire

VIROXIS
RETRO-ENDO Physiologie et pathologie moléculaires des rétrovirus endogènes et infectieux

Aide de l'ANR 458 032 euros
Début et durée du projet scientifique : mars 2024 - 24 Mois

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