Développement de nanomédicaments basés sur des siRNAs vectorisés comme nouveaux traitements dans la maladie d'Alzheimer – siRNAlz

Le projet siRNAlz vise à développer un nanomédicament à base de siRNA pour réguler un facteur de risque génétique impliqué dans la maladie d'Alzheimer (MA). La mise au point de thérapies efficaces à base d'ARN pour la MA repose sur le développement de nanotechnologies de pointe permettant d'acheminer des biomolécules dans le cerveau, à travers la barrière hémato-encéphalique (BHE). Nous avons déjà breveté une famille de nanobodies (nTfRs) ciblant le récepteur de la transferrine (TfR) avec des propriétés de liaison inter-espèces, qui traversent la BHE (brevet WO 2020144233 A1), et transportent des siRNA dans différentes structures cérébrales pour réguler remarquablement l'expression d’ARNm cibles. L'objectif global du projet est d'améliorer encore les propriétés de pénétration cérébrale de nos nTfRs propriétaires via des approches d'ingénierie protéique pour tirer parti de mécanismes de trafic intracellulaire encore inexplorés. Des siRNAs ciblant un facteur de risque de la MA seront synthétisés (Objectif 1). Une construction protéique innovante conçue pour améliorer les propriétés globales de transport au travers la BHE sera optimisée (Objectif 2). Une réaction chimique en deux étapes permettra la conjugaison du siRNA avec la construction protéique (Objectif 3). Enfin, le nanomédicament obtenu sera testé in vivo chez des souris modèles de la MA comme preuve de concept (Objectif 4). L'Objectif 5 sera consacré à la gestion du projet, à la diffusion des résultats et à leur valorisation. Ce projet impliquera une approche interdisciplinaire et une collaboration intersectorielle entre un partenaire académique (P1) et un partenaire biotechnologique (P2). Le développement du nanomédicament devrait favoriser considérablement l'avancement de thérapies à base d'ARN, efficaces pour la MA et plus généralement pour les maladies neurodégénératives.