les polysaccharides de Clostridioides diffcile comme cibles thérapeutiques – PSDIFF

Clostridium difficile (CD) est une bactérie responsable d'un large éventail d'infections allant de la diarrhée à la colite pseudo-membraneuse potentiellement mortelle. L'antibiothérapie habituelle suscite des inquiétudes quant à la sélection de bactéries résistantes aux antibiotiques. De nouvelles cibles thérapeutiques doivent être étudiées comme alternatives aux traitements actuels. Les enzymes de biosynthèse des polysaccharides (PS) sont codées dans un locus dont la plupart des gènes sont essentiels à la viabilité bactérienne. Nous proposons donc les enzymes de biosynthèse des PS comme nouvelles cibles thérapeutiques. De plus, les vaccins en développement ciblant les toxines, n’empêchent pas la colonisation et la dissémination de CD. Nous proposons donc également d'évaluer le PSII et le LTA comme composants d'un vaccin qui pourrait prévenir la colonisation et la dissémination de CD. Dans ce but, le projet (i) définira si les PS sont essentiels à la viabilité bactérienne (ii) identifiera des enzymes spécifiques impliquées dans la biosynthèse du PSII ou du LTA (iii) les ciblera avec des inhibiteurs et (iv) testera le PSII et le LTA comme candidats vaccins. Nous avons déjà obtenus un nouveau système génétique de mutant létal conditionnel ainsi que des anticorps dirigés contre le PSII. Ces outils ont permis de montrer que le PSII semble essentiel à la viabilité bactérienne. Le projet sera divisé en trois tâches. La première déterminera si le PSII et/ou le LTA sont essentiels et identifiera au moins une enzyme comme cible thérapeutique dans la biosynthèse du PSII et dans celle du LTA. La seconde consistera à rechercher des inhibiteurs ciblant ces enzymes, en utilisant des modèles in silico et une approche chimique. La troisième testera le PSII et le LTA comme candidats vaccins. L'ensemble de ce projet vise à combattre les infections à CD et à les prévenir par la vaccination.