Développement d'une approche thérapeutique des ß-hémoglobinopathies utilisant la reprogrammation post-transcriptionnelle de BCL11A – PREDA

Les beta-hémoglobinopathies sont des anémies causées par une synthèse réduite ou anormale de la chaîne beta de l'hémoglobine adulte. La sévérité clinique des patients à l'âge adulte peut être atténuée par la production persistante de la chaîne gamma-globine fœtale de type beta. BCL11A est le principal répresseur transcriptionnel de la gamma-globine fœtale. Moduler l'activité répressive de BCL11A est une approche thérapeuthique prometteuse pour traiter les patients dans le but d'augmenter les niveaux de gamma-globine dans les globules rouges.
L'épissage alternatif des ARNm de BCL11A produit au moins 4 transcrits qui codent pour des isoformes protéiques distinctes (XS, S, L et XL). BCL11A-XL réprime l'expression de la gamma-globine, alors que BCL11A-L/S/XS ne possède pas cette activité. Ici, nous émettons l'hypothèse que la manipulation de l'épissage de BCL11A pourrait représenter un moyen d'éliminer l'activité répressive de BCL11A sur la gamma-globine fœtale. Nous proposons d'identifier les séquences cis régulatrices de l'épissage de BCL11A pour les utiliser afin de modifier l'équilibre d'expression entre les isoformes protéiques de BCL11A. A cette fin, nous utiliserons le séquençage de troisième génération pour effectuer une analyse exhaustive de la diversité des transcrits BCL11A dans les cellules érythroïdes fœtales vs adultes. Ensuite, nous reprogrammerons l'épissage de BCL11A à l'aide d'oligonucléotides antisens (ASO) pour diminuer la production de l'isoforme BCL11A-XL et activer l'expression de l'hémoglobine fœtale. Les ASO qui seront les plus performants seront aussi testés dans des cellules issues de patients atteints de beta-hémoglobinopathie afin d'évaluer la correction du phénotype pathologique.
Ce projet permettra d'obtenir un aperçu de la régulation par épissage de BCL11A et améliorera notre compréhension de l'activité de BCL11A sur l'expression de la globine. De plus, l'utilisation d'ASOs permettra le développement de nouvelles stratégies thérapeutiques pour les beta-hémoglobinopathies.