Ciblage d'ARN à l'épithélium pulmonaire pour le traitement de la BPCO – LUNETA

La bronchite pulmonaire chronique et obstructive (BPCO) se manifeste par une inflammation chronique, un remodelage tissulaire et une capacité pulmonaire limitée. Si les corticostéroides et les bronchodilatateurs réduisent le risque de mortalité, ils n’améliorent que modestement la fonction pulmonaire. Il est donc urgent de trouver des nouvelles cibles thérapeutiques pour la BPCO, ainsi que les systèmes de vectorisation adaptés à cet épithélium pulmonaire.
Ce projet vise à développer des thérapies ARN pour la BPCO grâce à des nanoparticules lipidiques (LNP) ciblées à l’épithélium pulmonaire et de les tester sur des modèles 2D et 3D humains. Pour cela, les LNP seront modifiées pour traverser le mucus, sécrété en excès dans la BPCO, par des polymères alternatifs au poly(ethylène glycol), dont la toxicité a soulevé des inquiétudes. Puis les LNP seront fonctionnalisées avec des ligands spécifiques (des aptamères) pour favoriser leur internalisation dans les cellules épithéliales pulmonaires. En parallèle, différents ARN ciblant des molécules impliquées dans la sécrétion de mucus ou le remodelage tissulaire de la BPCO seront testés. Les ARN et les LNP seront évalués dans un modèle 2D d’épithélium pulmonaire humain cultivé à l’interface eau-air pour favoriser leur différenciation. Finalement, les meilleurs candidats seront évalués sur un modèle innovant d’organoide 3D de bronche distale, permettant d’infuser des médicaments et de mesurer des indicateurs cliniques.
Ce projet rassemble un chimiste des polymères expert dans les polymères similaires au PEG, une experte en vectorisation par les nanoparticules lipidiques et les aptamères, ainsi qu’une physiologiste du poumon, spécialisée dans les modèles humains précliniques de BPCO. Tout en examinant de près la toxicité et les effets non spécifiques des ARN, ce projet vise à valider de nouvelles cibles thérapeutiques dans des modèles précliniques 2D et 3D issus de spécimens humains, afin de favoriser leur transition clinique.