Asthmakine- Asthmakine– Petites molécules inhibitrices de l'interaction protéine-protéine IL-4/IL-13 pour traiter l'asthme – Asthmakine

Les cytokines IL-4 et IL-13 jouent des rôles clés dans la physiopathologie de l’asthme et constituent des cibles thérapeutiques pertinentes pour le traitement de l’asthme. Ces cytokines ont pour point commun d’interagir avec une même protéine, l’IL-4Ra, au sein de deux types de trimères activés et elles peuvent donc être modulées simultanément. Le dupilumab, un anticorps monoclonal humain ciblant l’IL-4Ra, a été récemment approuvé et commercialisé pour le traitement de l’asthme.
Une petite molécule capable d’inhiber à la fois l’IL-4 et l’IL-13 pourrait compléter l’arsenal thérapeutique existant pour l’asthme. Elle pourrait être utilisée avec le même bénéfice thérapeutique que le dupilumab (pour les patients asthmatiques réfractaires aux traitements de première intention) mais avec un meilleur contrôle des effets secondaires, une administration facilitée par voie orale et un coût de traitement significativement réduit.
Il n’existe actuellement aucune petite molécule anti- IL-4/IL-13 en phase de développement clinique et une première petite molécule anti- IL-4/IL-13 a été décrite dans la littérature en 2020.
L’objectif du projet Asthmakine est la découverte d’une petite molécule thérapeutique inhibitrice des interactions protéine-protéine des complexes IL-4/IL-13, caractérisée par un profil ADMET préclinique et une preuve de concept thérapeutique par voie orale dans des modèles animaux représentatifs de l’asthme.
Le projet Asthmakine repose sur une étude préliminaire réalisées par un partenaire du projet au cours de laquelle un site de liaison potentiel à l’interface entre l’IL-4 et les deux autres protéines formant le trimère activé a été identifié. Ce site de liaison est caractérisé par un score de « druggabilité » approprié et il est conservé dans le trimère activé induit par l’IL-13. Une étude d’amarrage moléculaire ciblant le site de liaison précédemment identifié a été menée en utilisant une base de données de près de 10000 composés intégrant des molécules thérapeutiques en phase d’essais clinique et des composés propriétaires du laboratoire GBCM. Trois molécules propriétaires du laboratoire GBCM sont ressorties parmi les meilleurs résultats de cette étude in silico et l’activité anti- IL-4 et IL-13 de ces molécules a été évaluée in vitro. Ce criblage hiérarchique in silico /in vitro a ainsi permis d’identifier une petite molécule inhibitrice des interactions protéine-protéine IL-4/IL-13. Cette molécule constitue notre molécule « touche » et servira de base pour les optimisations pharmacologiques et pharmaceutiques réalisées au cours du projet Asthmakine.
La première étape du projet Asthmakine consistera en la conception rationnelle, la synthèse et l’évaluation de l’activité anti- IL-4/IL-13 in vitro de 70 nouvelles molécules. Le but de cette étape est d’optimiser la molécule « touche » en améliorant simultanément son activité anti- IL-4 et IL-13 ainsi que ses caractéristiques physico-chimiques. Dans une deuxième étape, les 5 meilleures molécules seront sélectionnées et leur profil in vitro ADMET (Absorption, Distribution, Métabolisme, Elimination Toxicité) sera établi. A l’aide de ces résultats et lors de de la troisième étape du projet Asthmakine, 2 composés têtes de série seront évaluées in vivo sur un modèle d’asthme en utilisant des souris humanisées (hIL-4/hIL-4Ra/hIL13) selon leur capacité à inhiber la liaison de l'IL-4 et de l'IL-13 humaines. Les principaux marqueurs de l'asthme, à savoir l'inflammation des voies respiratoires, le mucus, la production de cytokines Th2 et d'IgE seront évalués afin de sélectionner une petite molécule thérapeutique inhibitrice des interactions protéine-protéine des complexes IL-4/IL-13 pouvant être développée dans un programme préclinique règlementaire.
Ce projet implique 3 partenaires en charge respectivement de (1) la chimie médicinale et la modélisation moléculaire, (2) des tests biochimiques et (3) des tests in vivo pour fournir une preuve de concept préclinique robuste.