Cibler la protéine 2C des entérovirus et développer des antiviraux à large spectre dérivés de la Fluoxétine – Fluox2C

Les entérovirus (EVs) sont des agents pathogènes de plus en plus préoccupants en santé publique, avec l’émergence récurrente de nouveaux agents. Bien que souvent associés à des manifestations cliniques bénignes, ils peuvent cependant entraîner des complications graves telles que des encéphalites, méningites, pneumonies, myocardites et poliomyélites. De par la grande diversité génotypique des EVs, des molécules ciblant des protéines virales fortement conservées peuvent être envisagées pour le développement d’antiviraux pan-entérovirus. À cet égard, la protéine non structurelle 2C, la plus conservée chez les EVs, possède des fonctions essentielles à la réplication virale, et s’avère une cible antivirale attractive. De récentes études ont montré que la Fluoxétine (un antidépresseur commercialisé sous le nom de Prozac®) inhibe efficacement la réplication des EVs humains en ciblant un site allostérique de la protéine virale 2C, ce qui en fait un ‘point de départ’ prometteur pour le développement d’antiviraux. Parce que le repositionnement de médicaments souffre souvent d'une efficacité et d'une pharmacocinétique (PK) sous-optimales pour les maladies virales, nous souhaitons optimiser la Fluoxétine en nouveaux antiviraux à large spectre pour traiter les infections à entérovirus et les pathologies graves qui y sont associés.
Pour accélérer l'optimisation de la Fluoxétine, nous proposons d’appliquer deux approches complémentaires de « conception de médicaments basée sur la structure » et « d’inhibiteurs covalents ciblés » qui reposent sur l’interaction étroite entre la chimie médicinale, la chémoinformatique, la biologie structurale, la biochimie et la virologie.
Une stratégie d'optimisation sera mise en place via des cycles itératifs de (1) conception et évaluation de chimiothèques virtuelles d’analogues de la Fluoxétine par modélisation moléculaire, (2) synthèse chimique des analogues sélectionnés, (3) évaluation de l’efficacité in vitro et ex vivo de l'effet inhibiteur des analogues synthétisés sur des protéines 2C recombinantes et des modèles d’infection par EV, (4) détermination des modes d’action pour explorer les interactions entre les analogues de la Fluoxétine et les protéines 2C d’EVs. Enfin, l'effet antiviral et les propriétés pharmacocinétiques du (ou des) candidat(s) le(s) plus efficace(s) seront évalués lors d’essais précliniques in vivo sur un modèle animal d’entérovirus adéquat.
Ces travaux poseront les bases d'une nouvelle stratégie antivirale ciblant spécifiquement la protéine 2C d’EVs, une protéine essentielle à la réplication virale, grâce au développement de nouveaux antiviraux à large spectre qui présenteront des modes d'action originaux.