Preuve de concept de l'effet thérapeutique de nouveaux composés pour soigner la prééclampsie – TheraPE

La pré-éclampsie (PE) est un trouble hypertensif de la grossesse lié à un défaut de placentation. La PE est une cause majeure de morbi-mortalité materno-périnatale dans le monde. De plus, les femmes ayant souffert de PE et les adultes nés prématurément ont un risque augmenté de maladies cardiovasculaires, 1ère cause de mortalité au monde. Des études cliniques ont mis en évidence une augmentation (avant même le diagnostic) de l’arginine-vasopressine (AVP) et une diminution de l’Apéline circulantes dans la PE, suggérant fortement que la balance hormonale AVP/Apéline joue un rôle dans la PE. De plus, nos résultats préliminaires démontrent l’implication directe de l’activation du récepteur de type-2 de l’AVP, le V2R, dans la mise en place d’un nouveau modèle de PE chez le rongeur. Enfin, des études précliniques montrent que l'administration d'Apéline, qui va activer son récepteur ApélineR, corrige les symptômes de la PE. Ainsi, le blocage du V2R et l'activation de l'ApélineR pourraient représenter une nouvelle stratégie thérapeutique pour la PE.
Du fait de la difficulté d’utiliser des médicaments durant la grossesse, il n’existe pas de traitement de la PE nécessitant le déclenchement prématuré de l’accouchement, entraînant des risques pour le nouveau-né. Cependant, notre consortium a développé deux nouveaux composés qui ne traversent pas la barrière placentaire et peuvent donc être utilisés pendant la grossesse. L'un des composés bloque le V2R et l'autre active l'ApélineR. Les deux composés présentent une affinité (sub)nanomolaire et une grande sélectivité pour leur récepteur respectif.
Les 2 objectifs de ce projet sont donc 1) d’étudier les effets de ces deux composés in vitro et ex vivo sur la placentation humaine, et 2) d'évaluer l'impact thérapeutique potentiel, chez le rongeur, de ces deux composés afin de corriger les symptômes de la PE. Pour le 1er objectif, nous évaluerons les effets des composés in vitro sur des cellules humaines de trophoblastes et ex vivo sur des explants placentaires de femmes atteintes de PE, en suivant i) la prolifération, ii) la migration, iii) l’apoptose, et iv) la différenciation des trophoblastes. Le sécrétome de ces trophoblastes sera recueilli pour analyser leur production de cytokines inflammatoires et angiogéniques. Enfin, nous lyserons les trophoblastes pour réaliser des analyses transcriptomiques. Les résultats de ce 1er objectif devraient montrer que les composés ont des effets bénéfiques sur la placentation humaine, sans aucune toxicité. Pour le 2nd objectif, nous étudierons les effets du blocage du V2R et de l'activation de l'ApelinR à corriger les symptômes de la PE via une administration sous-cutanée chronique préventive et curative des composés dans des modèles rongeurs de PE. Nous mesurerons les deux principales caractéristiques cliniques de la PE, l'hypertension artérielle et la protéinurie, au cours de la gestation. Avant la mise bas, les animaux seront sacrifiés pour collecter et peser les tissus afin de réaliser des analyses immunohistochimiques et d'explorer l'expression des protéines et/ou des gènes d'intérêt. Les résultats de ce 2nd objectif devraient démontrer l'efficacité des composés à corriger les symptômes de la PE dans des modèles précliniques de rongeurs atteints de PE.
Ce projet permettra de répondre au besoin médical non-satisfait des femmes développant une PE via une approche originale utilisant des composés développés au sein du consortium ne traversant pas la barrière placentaire et ciblant des récepteurs au rôle majeur dans cette pathologie.