LE CIBLAGE DU RÉCEPTEUR CO-INHIBITEUR G6B DANS LA THROMBOSE ET LA THROMBOCYTOPÉNIE – TARGITT

L'activation des plaquettes sanguines doit être finement régulée pour permettre une réponse rapide en cas de lésion vasculaire ou d’infection, tout en prévenant la survenue de saignements et de thromboses. Deux immunorécepteurs plaquettaires contenant un motif ITAM (immunoreceptor tyrosine-based activation motif), GPVI et FcgammaRIIA (CD32A), jouent un rôle clé dans ces mécanismes, en favorisant l’activation plaquettaire médiée par la matrice extracellulaire et les complexes immuns (CI). Cependant, une activation soutenue de ces récepteurs peut entraîner des complications sévères, comme des thromboses, des thrombopénies, ou paradoxalement, des saignements. L’immunorécepteur inhibiteur G6B, qui se lie aux héparanes sulfates de la paroi vasculaire, est récemment apparu comme un régulateur clé de l'activation plaquettaire. Les immunothérapies ciblant des récepteurs inhibiteurs et leurs ligands ont fait leurs preuves dans le traitement du cancer, mais cette stratégie reste encore inexplorée pour réguler l'activation plaquettaire. Le projet TARGITT est basé sur l’hypothèse que des fragments variables bispécifiques à chaîne unique (bi-scFv) ciblant l'ectodomaine de G6B et de GPVI ou de CD32A peuvent être utilisés pour réguler l'activation des plaquettes. Cette stratégie innovante et sélective permettrait de contrôler l’activation plaquettaire secondaire à une lésion vasculaire ou à des CI, tout en limitant le risque de saignements et les effets indésirables classiquement observés avec les inhibiteurs plaquettaires conventionnels. Cette hypothèse est soutenue par nos résultats préliminaires qui montrent une activité inhibitrice in vitro des bi-scFv G6B/GPVI et G6B/CD32A sur l’activation plaquettaire. En s’appuyant sur ces résultats, l’objectif de TARGITT est de démontrer leur efficacité pré-clinique notamment dans des modèles murins humanisés pertinents, ouvrant la voie à une nouvelle classe de médicaments antiplaquettaires qui cible un inhibiteur physiologique des plaquettes.