Développement d'une formulation theranostique "Nose-to-Brain" de "nanobodies" pour le traitement de la maladie d'Alzheimer – NoToBAlz

L'objectif global du projet NoToBAlz est de développer une approche théranostique innovante, rassemblant une nouvelle stratégie basée sur les «nanobodies» (c-à-d de petits fragments fonctionnels d'anticorps à chaîne lourde), une voie d'administration simple (c-à-d «nose to brain») et un système de délivrance de molécules adapté (c-à-d des thermogels) pour améliorer les chances de succès du diagnostic et du traitement de la maladie d'Alzheimer. La masse moléculaire des «nanobodies» est d'environ 15 kDa, 10 fois plus petit que celui d'une immunoglobuline classique, et correspond donc au plus petit fragment qui permet une liaison à l'antigène. La voie « nose to brain » est une méthode innovante qui permet un accès direct au système nerveux central après une simple administration nasale. Le consortium associe 3 partenaires très complémentaires ayant l'expertise pour remplir les objectifs du projet. Il comprend des galénistes spécialistes de l'encapsulation de médicaments fragiles, des spécialistes des aspects fondamentaux et précliniques de la maladie d'Alzheimer, des spécialistes de l’IRM et de l'ingénierie des «nanobodies». Des monomères et dimères de différents «nanobodies» seront produits et mis au point. Des conjugués de gadolinium seront réalisés. Différents thermogels seront préparés et caractérisés. La quantité de «nanobodies» capable de traverser les muqueuses nasales et de diffuser dans le cerveau après administration «nose to brain» sera déterminée chez des souris modélisant la maladie d’Alzheimer, par immunohistochimie sur coupes cérébrales et dosages ELISA sur extraits cérébraux. Les performances en neuroimagerie des « nanobodies » conjugués à un contrastophore (gadolinium) seront évaluées (détection IRM à 11,7 T). Enfin, des études dans les modèles animaux permettront de confirmer si les « nanobodies » sont capables de réduire la densité des lésions, de minimiser la perte synaptique et d'améliorer les fonctions d'apprentissage et de mémoire.