Delivrance de vésicules extracellulaires par aérosol dans le cadre de la Mucoviscidose – EVADE

Les mutations dans le gène codant la protéine CFTR affectent les épithélii producteurs de mucus, notamment les poumons et le tractus gastro-intestinal. Dans les poumons, le mucus visqueux obstrue les bronches, constituant un environnement propice à l'infection bactérienne chronique, ce qui est engendre la destruction du parenchyme pulmonaire et la mort des malades. A ce jour, ~65% des patients peuvent être traités avec des médicaments à base d'Ivacaftor (ex Kaftrio). Malgré des bénéfices cliniques significatifs, notamment respiratoires, aient été rapportés, des effets secondaires peuvent conduire à la diminution et/ou à l'arrêt du traitement en raison de l'insuffisance hépatique et pancréatique inhérente à la maladie. De plus, ~35% des patients avec des allèles mutés très rares demeurent actuellement sans solution thérapeutique. Cela peut expliquer pourquoi la thérapie génique constitue une option crédible pour traiter tous les patients quelles que soient leurs mutations. L'insuffisance pulmonaire étant responsable de la mortalité, la thérapie génique doit être aérosolisée pour délivrer le transgène. Cependant, la viscosité élevée du mucus CF piège les vecteurs viraux comme non viraux et limite leur impact clinique. Dans ce contexte, les vésicules extracellulaires (EV) présentant une capacité naturelle à diffuser dans des matrices extracellulaires denses, sont des candidats pertinents pour diffuser dans le mucus. L'intérêt des ES dérivées des CSM a été établi dans plusieurs pathologies pulmonaires, principalement en raison de leurs effets antibactériens, anti-inflammatoires et anti-fibrotiques naturels. Peu d'études ont rapporté la délivrance de MSC-EV dans les poumons après nébulisation, démontrant leur innocuité mais montrant également des résultats hétérogènes probablement dus au manque de stabilité lors de la nébulisation. Aussi, notre projet vise à nébuliser les hMSC-EV optimisées pour délivrer un ARNm codant CFTR et à les évaluer le contexte spécifique de la mucoviscidose.