Polymères biomimétiques actifs par voie orale contre C. difficile – OBTAC

Clostridioides difficile (C. difficile) est une bactérie responsable d’infections intestinales nosocomiales sévères. Environ 500.000 patients sont infectés chaque année aux USA, à l’origine de 13.000 morts d’après le CDC. Pour traiter ces infections, seuls 2 antibiotiques par voie orale sont recommandés en 1ère intention, exposant à un risque de récidive de 15 à 25%. Concernant les essais cliniques, seule 1 molécule est étudiée en phase 3 contre ce pathogène, situation inquiétante expliquant pourquoi le CDC a classé ce dernier parmi les 5 menaces bactériennes urgentes. Pour développer de nouveaux antibiotiques, les peptides antimicrobiens (AMP) amphiphiles sont très inspirants : i) leur mécanisme d’action est différent de celui des antibiotiques anti-C. difficile utilisés en clinique, ii) leur capacité à déstabiliser les membranes/parois bactériennes expose à un risque moindre de résistance et iii) leur structure peptidique permet leur dégradation rapide dans l’environnement, limitant le risque de sélection de bactéries résistantes. Néanmoins, ces molécules ne peuvent être administrées par voie orale et présentent souvent une forte toxicité par voie IV. Ainsi, basé sur des résultats préliminaires in vitro, OBTAC est un projet de drug-design visant à développer de nouveaux polymères peptoïdiques amphiphiles comme analogues simplifiés d’AMP pour traiter les infections à C. difficile par voie orale avec un faible cout de production industrielle. Un consortium de 4 équipes complémentaires propose une approche de pharmacochimie « hit to lead » impliquant : i) l’étude des relations structure-activité, ii) l’optimisation du procédé de synthèse des monomères et de la réaction de polymérisation pour réduire le cout de production et l'impact environnemental, iii) des études microbiologiques incluant l’évaluation in vivo sur un modèle infectieux murin et iv) un marquage au tritium permettant l’étude de la biodistribution et de la pharmacocinétique chez la souris, dans le but d’identifier un candidat antibiotique pré-clinique innovant contre C. difficile, actif par voie orale et synthétisable facilement à grande échelle pour un faible coût.