Matrice extra-cellulaire et tumeurs solides: le matrisome comme cible thérapeutique – TheraMatrix

L'étude du développement et la progression métastatique des tumeurs solides s'est focalisée sur les signaux biochimiques. L'importance du compartiment extracellulaire, en particulier de la fraction non-cellulaire, a été impliquée récemment comme une réserve potentielle de signaux pro- ou anti-tumoraux. Il est maintenant admis que les forces mécaniques provenant de la matrice extracellulaire (ECM), et donc la rigidité du tissu, peut directement affecter la transition épithélio-mésenchymateuse (EMT), l'invasion et les métastases via différentes voies de mécanotransduction.
Ce projet étudie tout d'abord une protéine impliquée dans le guidage axonal et membre de la famille des Laminines, la Nétrine-1, pour son nouveau rôle potentiel en tant que régulateur de l'ECM. Nos données préliminaires montrent qu'en effet, Nétrine-1 lie des protéines de l'ECM et modifie les propriétés physiques de la matrice. Pour la première fois nous allons étudier le rôle de la Nétrine-1, indépendamment de ses récepteurs, dans la régulation des propriétés de l'ECM et par conséquent son effet potentiel sur les cellules tumorales en termes d'EMT, d'invasion et de métastases. En parallèle, le développement d'un anticorps monoclonal thérapeutique anti-Nétrine-1, actuellement en essai clinique de phase II, a mené notre laboratoire à générer un anticorps conjugué à différents radionucléides, que ce soit dans un but d'imagerie moléculaire ou de radiothérapie interne vectorisée. Ce projet vise à identifier de nouvelles cibles thérapeutiques parmi les protéines du matrisome pour ces technologies ciblées dans divers modèles génétiques tumoraux ou modèles de xénogreffes (sein, endomètre). Pour cela, nous réaliserons des études de spectrométrie de masse sur des échantillons tumoraux décellularisés et enrichis en ECM afin de les comparer aux tissus sains correspondant pour déterminer des cibles prometteuses dans le but de développer l'imagerie moléculaire et la radiothérapie interne vectorisée. Sur le long terme, ce projet vise à caractériser de nombreux modèles tumoraux grâce à l'établissement de diverses collaborations, au sein du CRCL mais aussi avec d'autres instituts.
Ce project original conduira à l'identification de nouvelles cibles du microenvironnement tumoral et permettre le développement de stratégies théranostiques dans le traitement de tumeurs solides avancées.