Evaluation in vivo du potentiel thérapeutique de l'élimination des cellules ACPA positives dans le polyarthrite rhumatoide – ACPA4CURE

Restaurer une tolérance sans induire une immuno-suppression globale est le but à atteindre dans le traitement des maladies autoimmunes telle que la polyarthrite rhumatoïde (PR). Dans le cadre du consortium CURE RA (2018-2025), un projet collaboratif entre 4 équipes académiques et la société Arthritis R&D, nous avons développé une stratégie d’immunothérapie basée sur l’utilisation d’une molécule hybride, composée de la partie Fc d’un anticorps, couplée à l’aide de la chimie « click » à un peptide citrulliné reconnu par les anticorps anti-protéines citrullinées (ACPA) des patients PR. Comme preuve de concept, nous avons démontré que cette molécule est capable d’éliminer spécifiquement les cellules B ACPA+ in vitro et in vivo, au moyen de mécanismes de cytotoxicité à médiation cellulaire (ADCC) et de phagocytose cellulaire dépendante des anticorps (ADCP). Ces résultats non publiés nous ont permis de déposer 3 brevets. Cette approche innovante permet d’éliminer les cellules ACPA+ B autoréactives spécifiques chez les patients PR. Notre stratégie consiste à éliminer directement les cellules B auto-réactives exprimant des niveaux élevés d'un BCR spécifique et à cibler indirectement ainsi les plasmocytes sécréteurs d'auto-Ab à courte ou longue durée de vie reconstitués à partir du pool de cellules B mémoires. Notre travail ouvre un nouveau champ de traitement ciblé pour les maladies auto-immunes systémiques. Toutefois, la principale limite est que bien que nous ayons démontré l’élimination spécifique in vitro et in vivo des B ACPA+, nous n’apportons pas les preuves substantielles des effets thérapeutiques de cette approche in vivo.
L’objectif du projet actuel ACPA4CURE est de faire progresser notre compréhension du rôle des cellules ACPA+ B dans la physiopathologie de la PR et de valider notre approche thérapeutique innovante.

Les 3 objectifs du projet sont de :
1- Evaluer l'innocuité de la molécule thérapeutique chez des souris immunocompétentes, dans un premier temps, puis dans un modèle de souris humanisée. La toxicité de la molécule thérapeutique sera évaluée dans le modèle expérimental des souris transgéniques HLA-DR4. L'utilisation de ces souris est justifiée par le fait que suite au protocole d'immunisation avec PAD4, ces souris développent des ACPAs avec des spécificités similaires à celles retrouvés l'homme. La molécule thérapeutique sera donc testé dans un modèle où elle est biologiquement active (Tâche 1). En parallèle, nous évaluerons également la sécurité de cette molécules, en évaluant les événements indésirables graves et en particulier le syndrome de libération de cytokines, chez des souris humanisées suite à l'injection de PBMC issus de patients (Tâche 2).

2- Développer un modèle expérimental pertinent d'arthrite dépendant des ACPA, en affinant le modèle des souris transgéniques HLA-DR4, afin de faire progresser la compréhension du rôle des cellules B ACPA+ autoréactives dans la physiopathologie de la PR. Deux stratégies seront étudiées dans ce modèle, l' activation des récepteurs Toll-like via le LPS (tâche 1) ou l'inhibition des points de contrôle immunitaire via l'utilisation d'anticorps bloquant PD1 et CTLA-4 (tâche 2). Une fois établi, ce modèle d'arthrite ACPA-dépendant sera pertinent pour valider le potentiel thérapeutique de la molécule thérapeutique qui cible spécifiquement les cellules B ACPA+ (Tâche 3).

3- Déterminer l'efficacité et la spécificité de l'approche thérapeutique dans un modèle de souris humanisées greffées avec des PBMC humains issus de patients PR. Dans ce modèle la fréquence des cellules B ACPA positives sera augmentée grâce à un protocole de vaccination. Ce modèle sera pertinent pour suivre la fréquence des cellules B spécifiques post-injection de la molécule thérapeutique. Ce modèle pourrait permettre de valider l'efficacité et la spécificité des molécules thérapeutiques en fonction de la réactivité ACPA des patients atteints de PR.