Extension de la demi-vie du facteur VIII thérapeutique – nanoF8

L’hémophilie A est une maladie hémorragique rare liée au chromosome X qui résulte de niveaux insuffisants de facteur VIII de la coagulation. L’injection de facteur VIII exogène est la stratégie la plus efficace pour prévenir ou traiter les saignements. Le traitement est toutefois limité par la courte demi-vie du facteur VIII, qui impose des injections tous les deux ou trois jours aux patients afin d’assurer des niveaux de facteur VIII circulant suffisants pour protéger les articulations, et par son immunogénicité. De nouveaux facteur VIII ont été développés, par fusion au fragment Fc des IgG ou par PEGylation, dont la demi-vie est accrue mais n’excède pas 35 heures. De plus, un anticorps bispécifique mimant l’activité du facteur VIII et d’une demi-vie de 3 semaines est disponible. Mais il ne remplace que partiellement l’absence de facteur VIII et expose les patients à des risques thrombotiques lors d’association à d’autres molécules pro-coagulantes. Nous développons une stratégie multidisciplinaire qui allie l’hémostase, l’immunologie, l’ingénierie des protéines et la validation de produits biologiques dans de nouveaux modèles animaux, afin de générer un nouveau FVIII dont la demi-vie est largement accrue et l’immunogénicité potentiellement réduite. Nos résultats préliminaires mettent en exergue deux différentes protéines de fusion capables d’échapper au plafond de verre imposé sur sa demi-vie par le ligand naturel du FVIII dans le sang, le facteur de Willebrand, suggérant ainsi la faisabilité de notre approche. Les livrables attendus incluent la validation d’un nouveau concept permettant d’allonger la demi-vie de protéines solubles, une protéine de fusion dérivée du FVIII à demi-vie étendue, et un nouveau modèle préclinique permettant de faciliter le transfert de nos résultats à la clinique. Ce projet permettra le développement d’une protéine thérapeutique innovante, qui comblera les besoins non satisfaits de patients atteints de maladies hémorragiques rares.