Les stabilisateurs CFTR : validation de nouveaux outils thérapeutiques dans la mucoviscidose – STABTHER

La mucoviscidose (CF) est la maladie génétique autosomique récessive létale la plus fréquente dans les populations caucasiennes. La perte de fonction ou l'absence du canal CFTR entraîne une augmentation de la viscosité du mucus dans les voies respiratoires et digestives. Dans les poumons, les cycles d'infections et d'inflammation conduisent à la destruction du parenchyme des voies respiratoires, qui est la première cause de décès chez les patients CF. Malgré de nouveaux médicaments (nommés modulateurs CF), leur bénéfice thérapeutique basé sur des doses quotidiennes élevées reste encore insuffisant. De plus, tous les patients CF ne sont pas éligibles à ces traitements. Pour surmonter ces limitations, nous proposons une stratégie thérapeutique innovante, complémentaire aux modulateurs CF, basée sur des "stabilisateurs" pour augmenter la traduction/quantité du CFTR, améliorer sa demi-vie à la membrane apicale de cellules épithéliales et ainsi moduler le phénotype CF. Dans ce contexte, nous avons récemment conçu de nouvelles entités à base d'oligonucléotides et de peptides qui ont montré de premiers effets prometteurs (preuve de concept réalisée sur des épithéliums porteurs de la mutation la plus fréquente). Notre projet STABTHER qui regroupe 3 équipes vise (1) à valider le développement des stabilisateurs CFTR (seuls ou en combinaison) pour améliorer l’efficacité et/ou réduire les doses des modulateurs CF actuels. (2) Nous appliquerons également les deux stabilisateurs CFTR à d’autres mutations CFTR ou sur d'autres épithéliums issus de cellules intestinales de patients CF afin de déterminer leur potentiel thérapeutique. (3) Enfin, nous souhaitons réaliser les premiers essais de dé-risquage avec les stabilisateurs CFTR (études toxicologiques et pharmacocinétiques) afin d'attirer des laboratoires pharmaceutiques (licensing) ou des investisseurs (création de start-up). Les outils développés dans ce projet apporteront la preuve qu’il est possible d’augmenter l’abondance de CFTR afin d’augmenter l’efficacité de traitements actuels.