Résistance à l'immunothérapie dans le cancer du rein : Comprendre, éduquer et prédire – Combo-to-fight-RCC

Le carcinome rénal à cellules claires (RCC) représente 85% des cancers du rein et 3% des cancers de l'adulte. La majorité des RCC présente une inactivation du gène VHL induisant la stabilisation constitutive des facteurs de transcription HIF-1/2 et conduisant à la surexpression de cytokines pro-inflammatoires comme les ERL+CXCL exerçant leurs actions via les récepteurs CXCR1/2 et de facteurs pro-angiogéniques comme le VEGFA. Le VEGFA favorise l'angiogenèse pathologique, faisant de ces cancers parmi les plus vascularisés. Ce phénotype explique l'utilisation de médicaments anti-angiogéniques (sunitinib) comme traitement de première ligne des RCC métastatiques au cours de la dernière décennie. Le sunitinib a augmenté la survie sans progression sans augmenter la survie globale, contrairement à l'immunothérapie. Le traitement de première ligne est maintenant l' immunothérapie' (nivolumab (anti-PD-1) + ipilimumab (anti-CTLA4)). L'immunothérapie a permis d'obtenir des " rémissions " à long terme, mais seulement 30 % des patients répondent à l'immunothérapie.
De ces observations découle l'objectif suivant :
1- Cibler tous les acteurs de la niche tumorale pour augmenter l'efficacité de l'immunothérapie : utilisation d'un inhibiteur CXCR1/2 "home made".
2- Prédir de manière non invasive de l'efficacité de l'immunothérapie : vers une médecine de précision.
Ce projet permettra :
- De proposer une nouvelle stratégie thérapeutique ciblant tous les acteurs de la niche tumorale (RCC, cellules endothéliales, macrophages M2 et fibroblastes) et en favorisant l'efficacité de l'immunothérapie.
- Définir une signature plasmatique au moment du diagnostic pour prédire la résistance à l'immunothérapie.
L'objectif ultime de ce projet est de combiner l'immunothérapie avec un composé innovant inhibiteur de CXCR2 pour prolonger la survie ou induire des rémissions à très long terme chez les patients atteints de RCC métastatique.