Contribution des cellules progénitrices résidantes du muscle squelettique à la physiopathologie et au traitement à long terme de l'amyotrophie spinale – CSMART

L'amyotrophie spinale (SMA) est une maladie neuromusculaire caractérisée par une perte sélective des motoneurones (MN), due à un déficit en protéine SMN codée par le gène SMN1. Les approches thérapeutiques récemment approuvées, à savoir le remplacement du gène SMN1 médié par un vecteur AAV (Onasemnogene abeparvovec) et la modulation de l'épissage des transcrits du gène paralogue SMN2 par des oligonucléotides antisens (Nusinersen) ou par administration orale d’une petite molécule (Risdiplam), ont montré des bénéfices thérapeutiques sans précédents et apporté de grands espoirs pour le traitement de cette maladie dévastatrice. Cependant, avec ces premiers succès thérapeutiques, émergent des incertitudes concernant le rôle des tissus périphériques, et notamment du tissu musculaire squelettique et des cellules progénitrices résidentes (Mucle Stem Cells [MuSC] et Fibro-Adipogenic ProgenitorS [FAPS]), dans la physiopathologie de la SMA et les effets à long terme de ces thérapies. Nous avons observé que le nombre de MuSC PAX7+ quiescentes est réduit dans les muscles de patients SMA de type 2. Grâce à un modèle murin Pax7CreERT2/+;Smn floxé, nous avons démontré qu’un niveau élevé de SMN est nécessaire au maintien du pool de MuSC quiescentes dans le muscle adulte, et que la déplétion des MuSC déficientes en SMN était suffisante pour déstabiliser les jonctions neuromusculaires (JNM) et engendrer une perte sélective des MN alpha à long terme. L’ensemble de nos données démontre qu’une insuffisance en SMN dans les MuSC quiescentes pourrait induire une perte non-cellule autonome des MN et donc que les MuSC sont des cibles thérapeutiques cruciales pour assurer la préservation du système neuromusculaire à long terme chez les patients traités. Or, à ce jour aucun suivi de l’intégrité du pool de MuSC au cours des différents traitements existants n’a encore été mené. En joignant les expertises complémentaires de 2 partenaires, le projet CMSART a donc pour objectifs de: (1) Clarifier le rôle de SMN dans les MuSC et la contribution de ces cellules dans l'évolution de la maladie, en identifiant les signaux moléculaires sous-tendant la relation entre les MuSC, la NMJ et le MN par des approches omiques, (2) Mener une étude approfondie du ciblage des cellules progénitrices résidentes du muscle squelettique (MuSC et FAPS) par le risdiplam, une petite molécule récemment approuvée pour le traitement de la SMA, (3) Caractériser le devenir de ces cellules au cours de l'histoire naturelle de la maladie et sous traitement par le risdiplam. Nous anticipons que ce projet aura des retombées significatives pour la compréhension de la physiopathologie de la SMA et le développement des stratégies thérapeutiques de prochaine génération.