Déterminer le rôle et le potentiel thérapeutique de la signalisation FGFR3 dans les maladies liées à l'âge. – BonyBrain

Au cours des dernières années, il a été démontré que les défaillances musculo-squelettiques et les déficits cognitifs sont des symptômes souvent liés et se produisent en même temps au cours du vieillissement. Ces observations suggèrent que les deux organes pourraient partager les mêmes mécanismes de régulation et des voies moléculaires communes. Cette notion est particulièrement vraie pour les troubles associés au Fibroblast Growth Factor Receptor 3 (FGFR3) qui présentent un phénotype de vieillissement prématuré des os et des fonctions cérébrales caractérisés par une faible densité minérale osseuse associée à des altérations cognitives chez les patients adultes.

FGFR3 est un membre de la famille des récepteurs tyrosine kinase (RTK) impliqué dans le contrôle de la prolifération et de la différenciation cellulaire dans de nombreux tissus. Les mutations gain-de-fonction localisées dans FGFR3 sont en particulier responsables des deux formes les plus courantes de nanisme : l'achondroplasie et l'hypochondroplasie, qui présentent des défauts de développement osseux et un vieillissement osseux prématuré. Des travaux récents, menés par P1 et P2, ont fourni une étude pionnière démontrant qu’une mutation gain-de-fonction de FGFR3 (p.Ala391Glu) responsable de craniosynostose, peut également conduire à de graves altérations cognitives caractérisées par des troubles de la mémoire et une déficience intellectuelle. Nos données préliminaires montrent que cette association est également présente dans d'autres maladies liées aux mutations gain-de-fonction de FGFR3 et pourrait conduire à un phénotype de vieillissement accéléré des os et des fonctions cérébrales. C'est plus particulièrement le cas du modèle murin Fgfr3 d'hypochondroplasie (Fgfr3N540K/+) exprimant une mutation FGFR3, la plus fréquente (60%), responsable de l'hypochondroplasie humaine. En effet, nos données montrent que ces souris mutantes présentent une signature de vieillissement prématurée de l’os et des fonctions mnésiques. Une meilleure compréhension de cette maladie rare, nous permettra de mieux caractériser le rôle de la signalisation FGFR3 sur les mécanismes régulant la physiologie osseuse et cérébrale, l'identification de mécanismes communs impliqués dans le vieillissement prématuré et de nouvelles approches thérapeutiques pour traiter les déficits multi-systémiques.

L'objectif de BonyBrain est donc de définir l'impact physiopathologique de la mutation Fgfr3N534K/+ sur la formation et la réparation osseuses, les fonctions cérébrales, ainsi que durant le vieillissement. En combinant l’expertise de deux groupes de recherche localisés sur le campus Necker, de la physiologie osseuse et des maladies associées aux mutations FGFR3 (P1) et de la neurobiologie et du vieillissement du cerveau (P2), nous proposons de répondre à 3 grandes questions :

1-Caractériser les effets de Fgfr3N534K/+ sur le squelette et la réparation osseuse, ainsi que les voies moléculaires associées.
2-Définir l'impact de Fgfr3N534K/+ et des voies moléculaires associées sur les fonctions cognitives et neuronales.
3-Tester le potentiel thérapeutique d’antagonistes de FGFR3 dans les troubles osseux/cérébraux et le vieillissement prématuré.

BonyBrain nous permettra d’acquérir une compréhension approfondie des fonctions de FGFR3 dans la physiologie osseux et cérébrale et le vieillissement, d’identifier les voies moléculaires affectant l’os et le cerveau dans les maladies génétiques liées aux mutations FGFR3, et de développer des approches thérapeutiques innovantes pour traiter les troubles associés aux mutations FGFR3 et au vieillissement prématuré, qui représentent aujourd’hui un défi majeur de santé publique.