Fenêtre temporelle de la thérapie génique pour restaurer une audition normale chez des modèles précliniques de surdité humaine et de troubles de l'équilibre – TIME-TO-EAR

Les fonctions d'audition et d'équilibre des mammifères reposent respectivement sur la cochlée et le vestibule, des organes sensoriels hautement spécialisés dans l'oreille interne.
La surdité et les défauts de l'équilibre sont les troubles sensoriels héréditaires les plus répandus chez l'homme. Environ 1 nouveau-né sur 700 est affecté par une surdité congénitale et environ 80 % de ces cas ont une cause génétique, 30 % de ces cas étant associés à des troubles de l'équilibre.
A ce jour, il n'existe actuellement aucune approche thérapeutique curative des surdités et des troubles de l'équilibre. Cependant, ces dernières années, les virus adéno-associés (AAV) sont apparus comme des vecteurs prometteurs pour la thérapie génique (TG). Bien qu’elle se soit révélée encourageante dans les essais précliniques et cliniques pour divers troubles héréditaires, la thérapie génique n’a pas encore été utilisée pour traiter la perte auditive. Pourtant, l'oreille interne humaine est anatomiquement adaptée à la TG, grâce à ses compartiments isolés remplis de liquide qui permettent une application locale avec un risque minimal de dissémination des vecteurs. Au cours de la dernière décennie, nous avons concentré nos efforts sur le développement de la TG virale pour restaurer à la fois l'audition et l'équilibre chez des modèles murins de surdité humaine (syndromes Usher1G et IIIA). Récemment, nous avons rapporté la première preuve de principe selon laquelle la TG peut inverser le phénotype de surdité profonde du modèle murin DFNB9, suscitant l'espoir de futurs essais clinique chez des patients DFNB9. Cependant, malgré ces succès, il reste de nombreux défis à relever pour que la TG puisse être appliquée chez l’homme. Premièrement, le début de l'audition se produit après la naissance chez la souris et in utero chez l'homme, ce qui rend difficile la transposition littérale des fenêtres temporelles thérapeutiques murines au contexte clinique chez les patients humains. Cela implique que la TG doit être administrée à l'oreille interne de souris presque adultes. Cependant, le taux de transduction des cellules sensorielles auditives et vestibulaires par les AAV diminue considérablement avec l'âge, soulignant le besoin crucial d'explorer et d'identifier de nouveaux variants AAV avec un fort tropisme pour ces cellules. Deuxièmement, la TG périphérique restaure-t-elle une perception auditive centrale normale ? En effet, il existe une période critique (PC) de plasticité, pendant laquelle les circuits auditifs centraux perdent progressivement leur capacité à encoder correctement de nouveaux signaux acoustiques, ce qui peut impacter négativement la restauration d'une perception auditive normale suite à la TG. Ces processus de développement et leur impact sur les résultats de la TG restent largement inconnus.
L'objectif de ce projet est de combler cette lacune en utilisant la TG pour "activer" l'audition et l'équilibre dans des modèles murins d'anomalie de l'oreille interne humaine, à plusieurs moments de la CP de maturation du système nerveux central et d'évaluer le niveau la perception auditive apportée par la thérapie.
Nous étudierons trois modèles de souris de surdité humaine, DFNB9, DFNB16 et le syndrome d'Usher de type IG (USH1G).
Il y a trois étapes principales à franchir pour atteindre cet objectif :
• ETAPE1 Identifier/ou créer des sérotypes d'AAV avec un fort tropisme pour les cellules ciliées de l'oreille interne de souris adulte
• ETAPE2 Étudier la fenêtre de temps thérapeutique permettant la restauration de l'audition et de l'équilibre
• ETAPE3 Évaluer la récupération du traitement auditif central et de la performance auditive

L'objectif principal de ce projet est de développer des thérapies géniques pour restaurer l'audition et l'équilibre dans des modèles murins de pathologie de l'oreille interne humaine, applicables aux patients.