L'histone déméthylase KDM1A comme déterminant épigénétique de l'hyperplasie des surrénales et du développement du cortex surrénalien – Epi-nephros

Nous avons récemment montré que l'hyperplasie macronodulaire primaire bilatérale des surrénales (PBMAH) GIP-dépendante avec syndrome de Cushing est une maladie génétique causée par des mutations inactivatrices germinales de la lysine déméthylase 1A (KDM1A ou LSD1) avec une perte d'hétérozygotie du second locus KDM1A dans les lésions surrénaliennes. Celle maladie survient presque exclusivement chez les femmes. KDM1A favorise un état chromatinien réfractaire à la transcription, en déméthylant l'histone H3 sur la lysine 4, et peut également activer la transcription des gènes en déméthylant l'histone H3 sur la lysine 9.

Nous émettons l'hypothèse que la perte de KDM1A favorise le développement de PBMAH en activant l'expression de gènes (sexuellement dimorphique) impliqués dans la prolifération des cellules corticosurrénales par le remodelage de la chromatine associé à la perte des marques répressives des histones. Chez la souris, Kdm1a est nécessaire à l'organogenèse hypophysaire et du pancréas endocrine. Nous émettons donc l'hypothèse que KDM1A est aussi impliquée dans la transition du cortex surrénalien fœtal au cortex adulte survenant spécifiquement chez les primates. Kdm1a est un acteur principal de la transcription des gènes dans les spermatogonies et est essentiel pour le maintien et la différenciation des cellules souches spermatogoniales chez la souris, mais son implication dans les étapes ultérieures de la spermatogenèse (notamment chez l'homme) n'est pas connue. Nous supposons que l'absence de KDM1A fonctionnel, survenant au cours de la méiose dans 50% des spermatozoïdes chez les porteurs de la mutation KDM1A, altère les marques de méthylation H3K4 et d'autres histones des spermatozoïdes.

Nos objectifs sont les suivants :
1) décrypter le(s) mécanisme(s) moléculaire(s) par lequel la perte de KDM1A favorise l'hyperplasie des surrénales et étudier les fondements du biais sexuel dans cette maladie, en mettant l'accent sur la l’expression altérée des gènes liés au chromosome X à la résolution de la cellule unique.

2) étudier l'expression et la fonction de KDM1A et de GIPR au cours du développement de la corticosurrénale dans le cortex de macaques cynomolgus, en effectuant des biopsies échoguidées et répétées de la glande surrénale in utero chez 4 fœtus à 18 semaines d'âge gestationnel, puis postnatales à 1 ou 2 semaines et à 6 mois de vie. Avant ces biopsies, nous étudierons la réponse du cortisol à l'injection de GIP in vivo.

3) étudier la fonction et la morphologie des surrénales chez des porteurs apparemment sains de la mutation KDM1A et analyser la méthylation de l'histone H3 dans leur sperme. Nous prévoyons de génotyper > 120 membres de famille de patients atteints de PBMAH GIP-dépendante de notre cohorte, et d'effectuer un dépistage biochimique et un scanner surrénalien chez les porteurs de mutation de KDM1A afin de décrire la prévalence et l'histoire naturelle de PBMAH et du myélome. Si le sperme des hommes mutés pour KDM1A présente des altérations de la méthylation H3K4, nous tenterons de relier les variations observées à des loci génomiques spécifiques.

Ce projet est cohérent avec les plans gouvernementaux et les priorités stratégiques de recherche pour 2023, car il développe la "recherche translationnelle dans les maladies rares". L'utilisation d'approches expérimentales complémentaires, y compris des études sur des échantillons de surrénales provenant de patients, des lignées cellulaires, des modèles de souris et des primates non-humains, ainsi que des investigations cliniques chez les patients, illustre la nature translationnelle du projet.

Notre projet apportera de nouvelles connaissances sur une question essentielle en biologie cellulaire et de médecine, et le dépistage dans les familles de patients mutés pour KDM1A permettra de détecter précocement l’hyperplasie surrénalienne et de prévenir les effets insidieux d'un excès du cortisol sur la santé.