Etude translationnelle d'un polymorphisme nicotinique humain très fréquent – NICO-SNP

Nous étudierons le rôle d'un polymorphisme humain dans un gène du récepteur nicotinique de l'acétylcholine (nAChR), en développant et utilisant des modèles précliniques et en mettant en œuvre une nouvelle approche pharmacologique pour cibler spécifiquement les nAChR mutés. Notre projet est basé sur de solides études d'association génomique (GWAS), confirmées par méta-analyse, qui relient un polymorphisme "SNP" codant à plusieurs maladies. Outre un lien solide avec le tabagisme, ils sont impliqués dans la schizophrénie (SZ), avec une association statistique plus élevée que des cibles médicamenteuses classiques comme les récepteurs de la dopamine. Ils sont aussi impliqués dans la dépendance à la cocaïne, aux opioïdes, et également à la bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO), cancer du poumon, longévité et indice de masse corporelle. Ils présentent ainsi une cible majeure pour l'intervention pharmacologique, et sont prédominants dans la population, avec une fréquence allélique de28 %.
Nos souris et rats transgéniques expriment le SNP le plus répandu, largement distribué dans le cerveau humain (https://human.brain-map.org/), rs16969968. On testera les souris par une imagerie trois-photons de leurs cerveaux. On utilisera aussi les rats transgéniques pour une batterie de tests "Touchscreen", une méthode de points. Ces études seront étendues à l'aide de nouvelles approches pharmacologiques. Cela servira au ciblage de nouvelles voies pour la normalisation de la signalisation cholinergique, altérée dans les maladies mentales. Les résultats contribueront à approfondir notre compréhension des altérations synaptiques sous-jacentes, et de créer de nouveaux candidats-médicaments, agissant sur les récepteurs génétiquement modifiés, pour progresser vers des traitements personnalisés pour les porteurs des SNP. Nous les adapterons aux études in vivo et utiliserons une nouvelle série de modulateurs allostériques positifs (PAM) et négatifs (NAM) qui ciblent spécifiquement alpha5.