Caractérisation et optimisation de nouveaux Vaccins à base de ribonucléoprotéines – RNPVAX

Nous étudions la pureté immunologique du vaccin TERT RNP grâce à des lignes reportrices pour identifier les récepteurs TLR impliqués dans l'adjuvanticité, et nous étudions la qualité thérapeutique dans des modèles animaux. Là le traitement est capable de produire des guérisons complètes et nous cherchons à identifier le mode d'action et les populations cellulaires impliquées.

La télomérase est une cible idéale pour l'immunothérapie du cancer : la télomérase (TERT) est une enzyme fœtale dont l'expression est réactivée dans 90 % des cancers humains, en raison de modifications épigénétiques ou de mutations somatiques, et permet aux cellules tumorales de proliférer indéfiniment (prix Nobel de physiologie et de médecine 2009). Par conséquent, TERT représente un antigène tumoral quasi universel, qui ne devrait pas induire d'effets secondaires graves dans les tissus sains. En effet, les lymphocytes T dirigés contre les épitopes TERT peuvent lyser la plupart des cellules tumorales, tout en épargnant les tissus sains, y compris les quelques cellules souches exprimant faiblement la télomérase. Bien que la justification du développement d'un vaccin anticancéreux efficace contre TERT reste solide, comme le souligne un article publiée dans Nature Reviews Clinical Oncology (https://www.nature.com/articles/nrclinonc.2016.67), une avancée majeure dans le développement de vaccins est également nécessaire pour rendre cette stratégie efficace.

Bien que certains gènes, comme la télomérase, semblent des cibles spécifiques du cancer, il n'en résulte pas pour autant que tous les épitopes de ces cibles soient spécifiques de la cible. Certains épitopes (fragments de la protéine) sont partagés , ce qui pose des problèmes de sécurité vaccinale. Nous avons identifié ces problèmes dans plusieurs vaccins antitumoraux, et avons pu montré que le problème ne se posait pas dans la télomérase et expliquons comment il peut être facilement résolu. Nous avons même développé un logiciel pour savoir si un antigène présente ce risque.

Un webserver a été créé et mis à disposition

epitopscanner.ircan.org

Ces travaux sont décrits dans les articles du projet ci-dessous

Guillaume Kellermann, Baharia Mograbi, Paul Hofman, Patrick Brest. Shared epitopes create safety and efficacy concerns in several cancer vaccines

J Immunother Cancer. 2025 Jul 11;13(7):e012217. doi: 10.1136/jitc-2025-012217.

pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40645662/

Guillaume Kellermann, Olivier Croce, Baharia Mograbi, Paul Hofman, Patrick Brest. Comprehensive mapping of identical epitopes across human proteins reveals implications for immune recognition and therapeutic design

www.biorxiv.org/content/10.1101/2025.08.31.673368v1.abstract

Suite au succès remarquable des vaccins à ARNm contre la COVID-19, mais à leur efficacité décevante dans le traitement du cancer à ce jour, les vaccins ribonucléoprotéiques (complexes protéine-ARN) représentent la technologie de nouvelle génération permettant d'étendre l'immunothérapie à tous les patients. Nos résultats préliminaires démontrent une efficacité sans précédent dans le domaine des vaccins contre le cancer et semblent annoncer un futur succès révolutionnaire dans le traitement des tumeurs difficiles à gérer.

Notre stratégie pourrait offrir une nouvelle opportunité thérapeutique pour 90 % des cancers. Cela représenterait un bénéfice majeur pour la santé humaine et aurait un impact social positif sur l'emploi dans l'industrie.

Enfin, cette thérapie est produite à partir d'un champignon très sûr (levure). Elle ne pose aucun problème environnemental (aucun déchet toxique) ni éthique (aucun animal ni produit animal n'est nécessaire). Il convient de noter que ce « vaccin » devrait être moins coûteux que la plupart des immunothérapies actuelles en raison de son mode de production. Cela entraînerait des économies importantes pour le système de santé public et faciliterait également l'accès aux thérapies contre le cancer pour les pays en développement.

ARRIÈRE-PLAN
Les vaccins ont sauvé des vies et amélioré l'état de santé général, mais ne sont pas efficaces pour traiter les cancers établis en raison de la difficulté à briser la tolérance contre le soi. Les ribonucléoprotéines (RNP) sont largement connues pour rompre la tolérance dans les maladies auto-immunes en induisant une double signalisation BCR/TLR dans les cellules B, conduisant à une forte diversification de la réponse immunitaire contre des épitopes non-tolérisés. Les RNPs pourraient être une nouvelle classe de vaccins efficaces pour l'immunothérapie du cancer si des antigènes tumoraux spécifiques sont ciblés, comme la télomérase (TERT) qui est surexprimée dans 90 % des cancers humains.

NOTRE IDÉE
TERT peut s'associer à un ARN pour former un complexe ribonucléoprotéique, ce qui en fait un vaccin potentiel pour l'immunothérapie contre le cancer et un vecteur possible pour que d'autres antigènes brisent la tolérance immunitaire. Nos résultats préliminaires ont montré que TERT-RNP est capable d'induire une large immunité des lymphocytes T CD4 et CD8, et de présenter une forte activité antitumorale chez la souris (modèle TC-1) mais aussi sur des tumeurs spontanées chez le chien, sans aucun effet secondaire notable (souris, chiens et primates).

QUESTIONS RESTANTES À RÉSOUDRE POUR UNE NOUVELLE APPROCHE THÉRAPEUTIQUE CHEZ L'HOMME.
À ce jour, les vaccins RNP ont été peu étudiés et caractérisés biochimiquement. Les paramètres biochimiques tels que l'organisation monomérique/multimérique des RNP jouent-ils un rôle critique dans leur immunogénicité ou leur activité thérapeutique ? Dans les RNP (complexe protéine-ARN), l'ARN joue le rôle d'adjuvant, mais quelle serait la structure optimale d'un ARN pour un vaccin RNP ? Enfin, serait-il possible d'utiliser la fusion de protéines avec des antigènes supplémentaires dans une RNP artificielle pour briser la tolérance contre un antigène non RNP ?

PLAN DU PROJET
WP1 : Caractérisation du mode d'action du vaccin TERT RNP. En utilisant l'efficacité du TERT-RNP comme preuve de concept des vaccins RNP, nous visons à comprendre les propriétés biochimiques du complexe nécessaires pour être efficace et à mieux caractériser son mode d'action in vivo. L'objectif du WP1 est d'identifier les paramètres clés associés à l'efficacité thérapeutique du TERT RNP avant de faire passer cette nouvelle famille de vaccins à la future production GMP. Les résultats attendus de ce WP sont 1/ de définir la structure optimale de RNP associée à l'efficacité ; 2/ caractériser les processus impliqués dans les présentations antigéniques de RNP et 3/ identifier les cellules présentatrices immunitaires et les effecteurs nécessaires à ce vaccin.
WP2: Développement de RNP plus optimisées. Ce WP est basé sur les résultats précédents obtenus avec notre vaccin RNP. L'objectif est de définir des opportunités de développement pour des candidats vaccins RNP plus optimaux qui pourraient être testés en clinique. Les résultats attendus de ce WP sont 1/ à travers l'optimisation du composant ARN, l’identification des modifications ou des structures d'ARN qui améliorent les réponses immunitaires ; 2/ le développement de nouvelles fusions de protéines TERT pour démontrer que la RNP peut être utile comme plateforme pour la vaccination.

IMPACT
Ce projet contribuera à une meilleure compréhension de la présentation de l'antigène RNP, de la réponse immunitaire induite et des processus impliqués dans la rupture de la tolérance. Il proposera également les RNP comme nouvelle approche thérapeutique pour le développement de vaccins en induisant une immunité à long terme. Le projet se situe à l'interface entre la recherche fondamentale, l'industrie et la recherche clinique et vise à caractériser les déterminants utiles pour comprendre et optimiser le vaccin RNP afin de transposer cette technologie à l'homme. Le vaccin peut aider à terme la communauté médicale à proposer une alternative pour les patients non répondeurs aux immunothérapies.