Du neurodéveloppement à la dégénérescence: fonctions et dynamique des états microgliaux – United_States_of_Microglia

Les microglies, ou macrophages résidents du cerveau, participent à la physiologie cérébrale et leur dysfonctionnement contribue à la plupart des pathologies, du développement aux maladies neurodégénératives. Des études récentes ont montré que les microglies adoptent des états cellulaires distincts, notamment pendant le développement mais aussi dans les maladies neurodégénératives. En particulier, les « microglies associées à la maladie » (DAM) sont protectrices dans le contexte de la maladie d'Alzheimer (AD). De manière remarquable, les DAM présentent des similarités transcriptomiques avec un état appelé ATM (« microglies associées aux axones »), présent au cours du développement postnatal physiologique et contribuant à la myélinisation via la production d’Igf1. Nous avons récemment montré que les DAM dérivent de microglies embryonnaires et que les ATM sont déjà présentes dans le cerveau fœtal, où elles maintiennent l'intégrité tissulaire, notamment en produisant la glycoprotéine Spp1/Osteopontin.

Ces résultats soulèvent des questions clés : (1) en quoi l’identité et l’induction des ATM et DAM sont-elles similaires/divergentes, (2) par quelles voies moléculaires préservent-ils l'homéostase du cerveau et (3) quelles sont les cinétiques et liens entre ces deux états. Nous aborderons ces questions chez la souris, grâce à un programme de recherche ambitieux reposant sur des approches innovantes qui incluent la transcriptomique spatiale, des manipulations in vivo, de l'imagerie, des modèles génétiques permettant de marquer et suivre les états microgliaux, ainsi que des mutants conditionnels de Igf1 et Spp1/Osteopontin. Ce projet permettra de réaliser des études longitudinales des états microgliaux, depuis la vie prénatale jusqu'à la neurodégénérescence grâce à un modèle murin d’AD.

Atteindre nos objectifs permettra de générer un nouveau cadre conceptuel reliant les états microgliaux à des fonctions spécifiques, du développement physiologique à la neurodégénérescence.