Modificateurs de la sévérité des phénotypes chez des individus avec une haplo-insuffisance de SHANK3 et chez des modèles murins – AutismSHANK

L'autisme est complexe avec une grande hétérogénéité génétique et phénotypique. La découverte de mutations dans des "gènes synaptiques" a considérablement accru nos connaissances sur l'autisme, mais a finalement eu peu d’impact sur la trajectoire développementale des patients, y compris chez les patients porteurs de variations dans SHANK3 qui souffrent de déficience intellectuelle et d'épilepsie. Dans un premier temps, nous allons étudier l’impact de modificateurs connus (stress, lithium et zinc) sur de multiples phénotypes comportementaux identifiés chez une souris modèle avec une délétion complète du gène Shank3. En comparant cette souris à ceux de la même portée
portant une ou deux copies du gène Shank3, nous proposons d’établir les liens qui existent entre la perte de Shank3 et les différences de développement du cerveau ainsi que les altérations moléculaires, cellulaires et comportementales. Dans un second temps, les cliniciens, généticiens et neuroscientifiques de notre étude vont développer une plateforme permettant d'améliorer les trajectoires de vie des individus porteurs de mutations SHANK3. Une telle plateforme fournira des données exhaustives sur plus de 150 patients porteurs d'une mutation SHANK3 et bien caractérisés génétiquement et phénotypiquement. Notre étude comprend également un sous-groupe de 22 patients recrutés dans le premier essai clinique randomisé testant l'efficacité du lithium sur les patients porteurs de mutations dans SHANK3. Enfin, nous rendrons toutes ces données disponibles et construirons un site web pour de futurs projets et essais cliniques. Ce projet ouvre la voie à des études approfondies des organoïdes cérébraux de ces patients et à de futurs essais cliniques sur un plus grand nombre de patients.