Décrypter le trafic du CMH-I dans la cross-présentation – Class1Cross

La présentation croisée d'antigènes internalisés par les cellules dendritiques joue un rôle critique dans l'initiation des réponses immunes vis-à-vis des pathogènes et tumeurs ainsi que dans la tolérance immunitaire. Malgré de nombreuses études, les voies et compartiments intracellulaires impliqués dans le trafic et chargement des molécules CMH-I restent à éclaircir. Des résultats préliminaires suggèrent que la présentation croisée engage des sources diverses de molécules CMH-I, y compris des CMH-I nouvellement synthétisées empruntant diverses voies intracellulaires, des CMH-I stockées dans certains endosomes ou encore des CMH-I recyclées, ceci selon le mécanisme d'internalisation de l'antigène et le type de cellule étudiée.
Ce projet réunira 2 équipes avec une forte expertise dans l'étude du trafic des molécules CMH-I. Les équipes mettront à profit leur expertise complémentaire et une gamme de modèles de présentation croisée pour élucider l'origine, le lieu de chargement, et le trafic de molécules CMH-I chargées par des peptides issus de 2 antigènes (ovalbumine et insuline) internalisés par différents mécanismes. L'emploi de plusieurs méthodes innovatrices y compris les systèmes RUSH (retention using selective hooks) et SpyTag/SpyCatcher permettra de suivre le trafic intracellulaire synchronisé et l'internalisation de molécules CMH-I marqués de façon covalente. Si possible, le rôle de protéines clé régulant des voies de trafic spécifiques sera étudié par leur invalidation conditionnelle dans un modèle de vaccination antitumorale in vivo. Les résultats obtenus pourraient s'avérer ultérieurement utiles pour une manipulation pharmacologique de la présentation croisée, avec l'objectif de renforcer des réponses antitumorales ou d'acheminer des antigènes dans des voies d'apprêtement spécifiques, ou encore d'atténuer la présentation croisée d'antigènes du soi et ainsi de bloquer des réponses auto-immunes.