Mécanismes de l'immunomodulation néonatale à long-terme après un paludisme placentaire – Myeloid-PM

Les nouveau-nés nés de mères ayant été infectée par Plasmodium falciparum (Pf) pendant leur grossesse (ou paludisme placentaire (PP)) sont plus sensibles aux infections « tout venant » pendant leur enfance. Des études récentes, y compris celles de notre équipe, ont montré que les cellules immunitaires de ces nouveau-nés présentaient une réponse immunitaire innée dérégulée à la naissance et à 18 mois. Dans ces études, les réponses immunitaires variaient de l'atténuées à l'améliorées en fonction du moment de l’infection placentaire par Pf. Les mécanismes sous-jacents de l'immunomodulation des réponses néonatales induite par le PP et l'effet du moment et de la durée du PP sur cette modulation restent inconnus.
La reprogrammation épigénétique des précurseurs myéloïdes entraîne une modulation de la réponse des monocytes pendant des mois et une réponse atténuée ou améliorée des monocytes en fonction de la nature, de l'ampleur et de la durée de l'exposition aux composants responsables de la première stimulation des précurseurs. Dans Myeloid-PM, nous émettons l'hypothèse que le PP induit des modifications épigénétiques dans les précurseurs myéloïdes néonataux, ce qui conduit à une susceptibilité durable à toutes les infections pendant l'enfance.
La séquestration des érythrocytes infectés par Pf dans les villosités placentaires modifie l'environnement local vers un état pro-inflammatoire. Des technologies de pointe, déjà mises en œuvre lors d'une étude pilote précédente, permettront de décrire avec précision l'environnement placentaire infecté par Pf et d’identifier les effecteurs de l’hôte et du parasite contribuant à l'immunomodulation néonatale.
Le projet Myeloid-PM, se déroulera au Bénin, pays endémique pour le paludisme, où 210 femmes enceintes et leurs nouveau-nés seront recrutés à la naissance et suivis dans une étude longitudinale d'un an. Le moment et la durée de l’infection placentaire seront considérés dans les quatre groupes cliniques définis en fonction de la présence/absence de Pf et de cellules immunitaires maternelles chargées d'hémozoïne (marqueur d'une infection persistante) dans le placenta : (i) pas de PP, (ii) PP récent et actif, (iii) PP chronique et actif et (iv) PP passés. Des approches épigénétiques, transcriptomiques et fonctionnelles seront mise en œuvre sur des cellules mononucléaires fraîchement collectées à la naissance (sang du cordon) et à l'âge de 12 mois (ATAQseq/RNAseq sur cellule unique (sc)). Les mêmes approches seront réalisées sur les cellules CD34+ afin de déterminer si les modifications épigénétiques sur les précurseurs myéloïdes peuvent expliquer la susceptibilité durable aux infections. En parallèle, nous déploierons une approche systémique et intégrative afin de mettre en lumière les modifications de l'environnement placentaire. Plus précisément, 12 placentas (3 par groupe clinique) seront sélectionnés pour de la transcriptomique spatiale et le scATAcseq/RNAseq sur des cellules placentaires dissociées. Le plasma provenant du sang maternel et du cordon sera caractérisé via la technologie Somalogic (~7000 protéines humaines), la spectrométrie de masse et la métabolomique afin d'identifier les facteurs qui peuvent induire directement ou indirectement des modifications épigénétiques dans les cellules immunitaires néonatales. Enfin, les molécules candidates seront testées sur des cellules naturellement exposées afin d'inverser la modulation par des expériences fonctionnelles in vitro.
Le projet Myeloid-PM apportera des résultats sans précédent permettant de découvrir de nouveaux aspects de l'immunité innée et du paludisme placentaire. Les modifications épigénétiques étant plastiques et réversibles, notre projet apportera la preuve de concept, sur des cellules individuelles naturellement exposées, que l'immunomodulation néonatale induite par le PP peut être inversée et offrira de nouvelles orientations pour de futures thérapies ciblant le métabolisme et la reprogrammation épigénétique.