CE15 - Immunologie, Infectiologie et Inflammation

Mécanismes de traitement des ARNs façonnant les anticorps de haute affinité – RNA_SHADES

Résumé de soumission

La production d'ARN est régulée au niveau transcriptionnel tandis que des mécanismes post-transcriptionnels assurent un contrôle qualité pour le titrage exact des ARNs dans l'espace et le temps par la machinerie de surveillance des ARNs. Ces mécanismes sont très actifs pour les ARNs non-codants (ARNnc) qui étaient considérés comme des "ARNs indésirables" mais qui sont impliqués dans une myriade de fonctions biologiques et souvent dérégulés en pathologie et dans les cancers.

Dans les cellules B les ARNnc jouent des rôles critiques au cours des recombinaisons V(D)J, de la commutation de classe (CSR) et de l'hypermutation somatique (SHM). La transcription peut générer de longues R-loops, c'est-à-dire des hybrides ARN:ADN dans les régions switch (S), riches en G et répétitives. Les ARN hélicases et le complexe ARN exosome déroulent et dégradent ces ARNnc associés à l’ADN. En absence de traitements de ces ARNs, l'accumulation de R-loops entrave la progression de la cohésine, déstabilisant l'architecture 3D du locus d'immunoglobuline et globalement du génome. Cette topologie altérée facilite les recombinaisons aberrantes, avec 2 fois plus de translocations en absence de l’ARN exosome.

Enfin les modifications de l'ARN comme m6A sont nécessaires pour adresser les ARNnc à la dégradation par l’ARN exosome, assurant le CSR tout en prévenant l'instabilité génomique des B activées murins. Chez l'homme la sous-unité catalytique DIS3 de l'ARN exosome est fréquemment délétée et/ou mutée dans le myélome multiple, un cancer des cellules plasmatiques.
Dans ce contexte, je propose d'explorer les mécanismes de surveillance des ARNs impliqués dans les altérations physiologiques de l'ADN (CSR) tout en protégeant contre les translocations aberrantes au cours de l'activation des cellules B humaines. L’impact des altérations de DIS3 sur le transcriptome non-codant, l’accumulation de R-loops, l’organisation du génome et la différenciation plasmocytaire chez l’homme sera évalué.

Coordination du projet

Brice LAFFLEUR (Microenvironment and B-cells: Immunopathology,Cell Differentiation, and Cancer)

L'auteur de ce résumé est le coordinateur du projet, qui est responsable du contenu de ce résumé. L'ANR décline par conséquent toute responsabilité quant à son contenu.

Partenaire

MOBIDIC Microenvironment and B-cells: Immunopathology,Cell Differentiation, and Cancer

Aide de l'ANR 372 518 euros
Début et durée du projet scientifique : mars 2024 - 42 Mois

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