La transcription pervasive induite par SRAS-CoV2 et son rôle dans la réponse immune innée. – epiRNAcovid

Nous explorerons ici les mécanismes permettant la transcription pervasive induite par le SRAS-CoV2 et déterminerons le rôle des ARN non codants (ARNnc) qui en résultent dans le phénotype inflammatoire des patients COVID19. Nous avons découvert que le SRAS-CoV2, comme le virus de la grippe A, interfère avec la terminaison de la transcription et induit ainsi la production de transcrits qui dépassent les limites des gènes et aboutit dans les régions intergéniques. En raison de l'abondance d'éléments transposables dans ces régions normalement inaccessible à la transcription, ces passages de l'ARN polymerase II fournissent une source d'ARN riches en répétitions qui peuvent alimenter la population cellulaire d'ARN double brin (ARNdb). L'accumulation de ces ARNdb dans le cytoplasme des cellules infectées participe à l'activation des récepteurs antiviraux de l'immunité innée (PRRs). Les ARNdb codés dans le génome peuvent servir le virus en trompant les mécanismes de défense cellulaire, ou servir l'hôte en amplifiant la réponse immunitaire. Dans les deux cas, ils représentent une source de médiateurs inflammatoires qui peuvent persister même après l'élimination du virus, contribuant potentiellement à l'apparition de symptômes du COVID-long.
Pour mieux comprendre ce phénomène, le consortium actuel associe des experts de la chromatine et de la maturation des ARN (E. Batsché, Sorbonne Université), en biotechnologie du SRAS-CoV2 (B. Delmas, INRAE, Jouy-en-Josas) et un clinicien urgentiste spécialisé dans la sepsie et l'inflammation (F. Uhel, INEM, Paris). Spécifiquement, le consortium souhaite (1) caractériser la chaîne d'événements reliant la transcription en aval des gènes à la production d'ARNdb susceptibles d'activer les récepteurs de l'immunité innée (PRRs) de l'hôte, (2) identifier les mécanismes permettant au SRAS-CoV2 d'induire l'accumulation de transcrits pervasifs, (3) relier l'accumulation de ces transcrits au résultat clinique du SRAS-CoV2, puis explorer la valeur des ARN signatures identifiés dans le pronostic et le diagnostic de COVID-19. Ce dernier ensemble de travaux s'appuiera à la fois sur des biopsies de patients atteints de COVID-19 et sur un modèle animal (hamster syrien doré).
Dans l'ensemble, nous espérons découvrir une nouvelle voie déclenchant une réponse antivirale via des défauts de terminaison et la transcription subséquente de régions riches en répétitions. Comme cette transcription peut perdurer après l'élimination du virus SARS-CoV-2, elle fournira de nouvelles informations sur les symptômes à long-terme du COVID-19. En outre, nos approches permettront d'obtenir des ARN signatures qui pourront être testés à des fins de diagnostic et d'identifier des cibles virales susceptibles d'être traitées par des médicaments pour une prise en charge plus efficace de la maladie. Ces connaissances et ces outils devraient avoir des implications au-delà de la récente pandémie et seront précieux pour relever les défis futurs en matière de santé publique.