Contrôle de l'inflammation médiée par le cytosquelette – Cytoskinflam

Les maladies auto-inflammatoires (MAI) se caractérisent par des fièvres récurrentes et une inflammation sévère. D’après des articles récents sur des patients présentant des AID et porteurs de mutations sur la RHO GTPase CDC42, et sur des données fondamentales sur RHOA, RAC2 et CDC42, nous et d'autres avons rapporté des preuves insoupçonnées du rôle des RHO GTPases dans l'induction des processus inflammatoires.
Dans ce projet, nous caractériserons d'autres patients portants de nouvelles mutations dans CDC42 et nous décrypterons le lien entre CDC42, la localisation dans le Golgi et l'activation de STING/inflammasomes. Nous évaluerons également les rôles de l'actine, de régulateurs spécifiques (myosine, PSTPIP1 et complexe ARP2/3) et les relations avec les microtubules pour comprendre comment ces acteurs modulent l’inflammasomes pyrine, et quel est l'impact des mutations humaines décrites sur ces interactions. Enfin, nous utiliserons une combinaison de microscopie de pointe et de mesures biophysiques pour établir les liens fonctionnels et mécaniques entre le cytosquelette et l'activation de l'inflammasome.
Par conséquent, ce projet fournira une description intégrée du rôle des RHO GTPases et du cytosquelette dans l'inflammation.
Ce projet devrait donc avoir un impact sur la recherche fondamentale de plusieurs façons :
D’abord, grâce à son approche multi-échelle couvrant des analyses biochimiques, cellulaires, génétiques et humaines in vivo, il devrait permettre une compréhension sans précédent des fonctions des RHO GTPases et de leurs interactions avec les principales voies de signalisation inflammatoires. En tant que tel, il devrait avoir un impact important sur la vaste communauté de chercheurs travaillant dans le domaine de la biologie des petites GTPases.
Ensuite, ce projet devrait fournir des protocoles expérimentaux intégrés pour déchiffrer les défauts moléculaires chez les patients atteints de maladies causées par des mutations de la signalisation des RHO GTPases. Ces maladies sont de plus en plus reconnues et représentent des modèles uniques de maladies rares.
Enfin, l'application de mesures biophysiques sur les cellules immunitaires innées est rarement vue. Ce projet pourrait servir de référence pour de futures études et ouvrira des perspectives concernant le rôle de la mécanique dans les réponses inflammatoires.
À long terme, ce projet devrait donc permettre d'identifier de nouveaux éléments de signalisation qui pourraient être ciblés sur le plan thérapeutique.