Nouveau rôle d'UNC93B1 dans les interféronopathies de type I – T1-UNC

Les interférons de type I (IFN) ont un rôle crucial dans la réponse antivirale via l’expression de centaines de gènes stimulés par l’IFN. A l’inverse, l’activation inappropriée des IFN peut être pathogène. Cette dichotomie est particulièrement bien illustrée par les interféronopathies de type I (T1Is), des maladies Mendéliennes associées à une activation chronique des IFN.
Jusqu’alors, la caractérisation des T1Is a mis en lumière les conséquences de la détection inappropriée des ADN et ARN du soi par des récepteurs cytosoliques. Or, les récepteurs Toll-like (TLRs) endosomaux peuvent également reconnaître les ARN et ADN du soi. Ainsi, le phénotype des modèles murins de lupus érythémateux systémique (LES), une maladie auto-immune liée à l’IFN, est amélioré par la déficience de TLR7, et des mutations de TLR7 ont été décrites comme cause de LES chez l'Homme.
Nous avons identifié plusieurs individus porteurs de mutations du gène UNC93B1 et présentant un phénotype clinique compatible avec le spectre des T1Is. UNC93B1 agit en tant que protéine chaperonne des TLR endosomaux lorsqu'ils trafiquent du réticulum endoplasmique aux endosomes, où ils sont clivés et activés. De façon notable, UNC93B1 interagit également avec d'autres molécules impliquées dans la signalisation des IFN, notamment STIM1 et STING. Cependant, le mécanisme reliant les mutations d’UNC93B1 au développement d’une T1I n'est pas clair.
Sur la base de nos études in vitro et murines non publiées, nous explorerons dans ce projet, dirigé par Bénédicte Manoury et Yanick Crow, experts complémentaires de la signalisation des TLR et des IFN, la pathogenèse de cette nouvelle T1I que nous avons identifiée, en utilisant des échantillons de patients, des modèles cellulaires in vitro pertinents et la génération de modèles murins transgéniques. Ainsi, notre projet permettra de mieux comprendre la biologie d’UNC93B1 et éclairera sur le mécanisme des pathologies auto-inflammatoires et auto-immunes médiées par les IFN.