Identifier les mécanismes contrôlant la persistance des lymphocytes T CD8 résidents mémoires dans le cerveau lors des infections et de l'auto-immunité du système nerveux central – RETENTION

Les lymphocytes T (LT) résidents mémoires (Trm) sont un sous-type de LT qui résident stablement dans les tissus non lymphoïdes, où ils offrent une protection contre les réinfections. Les Trm peuvent aussi promouvoir l'inflammation dans diverses pathologies inflammatoires chroniques. Ainsi notre étude récemment publiée a montré que le développement de Trm auto-réactifs était un mécanisme important sous-tendant la chronicité des maladies auto-immunes du système nerveux central (SNC) telles que la sclérose en plaques ou les syndromes neurologiques paranéoplasiques. Bien que certains signaux contrôlant la différenciation des Trm aient été décrits, les voies mobilisées pour induire leur persistance à long terme dans le SNC restent mal connues. Pour mieux comprendre les mécanismes moléculaires contrôlant la persistance des Trm dans le SNC, nous avons utilisé un modèle d'infection latente par le parasite Toxoplasma (T) gondii et un modèle d'auto-immunité neuronale médié par des LT CD8 auto-réactifs. Nos analyses transcriptomiques des Trm CD8 du cerveau ont montré que des membres pro-survie de la famille des protéines Bcl2, et la signalisation via l'IFNgR1, étaient induits spécifiquement dans les Trm du SNC par rapport aux lymphocytes T mémoires périphériques. Nos résultats préliminaires suggèrent que l'inhibition de ces molécules/voie de signalisation via les technologies shRNA et/ou Crispr-cas9 conduit à une perte des Trm dans le cerveau. Sur la base de ces résultats, nous postulons que la persistance des Trm dans le SNC repose sur des molécules pro-survie spécifiques appartenant à la voie mitochondriale de l'apoptose, et sur la voie de signalisation par l’IFNgR1. Nous visons maintenant à (i) déterminer les conséquences phénotypiques et physiopathologiques de l'inhibition de l'expression des molécules pro-survie de la famille Bcl2 dans les Trm du SNC au cours de l'auto-immunité et de l'infection chronique par T. gondii, (ii) élucider les mécanismes moléculaires qui sous-tendent la persistance des Trm médiée par la signalisation de l’IFNgR1 dans ces deux modèles d’inflammation du SNC, et (iii) valider chez l’Homme la relevance de ces molécules/voie de signalisation dans les Trm du cerveau lors de pathologies infectieuses et auto-immune du cerveau . Dans l’ensemble, ce projet permettra de mieux comprendre les mécanismes qui assurent la survie et/ou la rétention des Trm au sein du SNC, et de révéler les conséquences de la déplétion des Trm sur la protection contre une infection persistante, ou à l’inverse sur la chronicité des maladies inflammatoires du SNC. Ce projet représente donc une étape clé pour la conception de nouvelles thérapies qui viseraient à moduler la fréquence des Trm du cerveau dans le cadre des maladies neuro-inflammatoires chroniques.