Régulation des cellules B autoréactives par les lymphocytes T dans la physiopathologie du pemphigus – -OCTOPUS-

Le pemphigus vulgaire (PV) est une maladie chronique d'origine auto-immune. Cette pathologie est caractérisée par la production d'auto-anticorps (auto-Ac) dirigés contre deux protéines desmosomales : Dsg1 et Dsg3. Le traitement de la PV repose sur la déplétion des lymphocytes B à l'aide de rituximab (Ac anti-CD20) qui conduit à une rémission chez la plupart des patients. Cependant, il y a environ 30% de patients en rechute. Des perfusions supplémentaires de rituximab sont utilisées pour traiter les rechutes, mais peuvent entraîner des effets secondaires graves. L'évaluation longitudinale des Ac sériques anti-Dsg sont les seuls outils validés pour prédire les rechutes PV, malgré une faible corrélation avec la gravité de la maladie. Par conséquent, il existe un besoin médical non satisfait pour prédire et guérir les rechutes de PV.
Les réponses des lymphocytes B sont contrôlées par deux populations particulières de lymphocytes T, appelés lymphocytes T CD4+ folliculaires (Tfh) et les cellules régulatrices folliculaires T (Tfr). Nous avons identifié des Tfh spécifiques de Dsg3 chez les patients PV, qui diminuent considérablement après le traitement par rituximab, ceci étant corrélé à une baisse prolongée des cellules B autoréactives. Notre hypothèse de travail est que l'accumulation et l'activation des Tfh et/ou Tfr participent au développemen/rechute/gravité du PV et que les rechutes pourraient être liées à la conservation de Tfh activés tandis que le contrôle de la maladie pourrait être dû à l'émergence de Tfr, faisant de ces deux types cellulaires des cibles thérapeutiques potentielles. Notre objectif est de tester cette hypothèse et le rôle causal et mécanistique des Tfh et Tfr dans la physiopathologie du PV à l’aide de modèles murins pré-cliniques de PV déficients pour chacune de ces populations et chez l'homme grâce à une cohorte longitudinale unique de patients PV traités au rituximab.