Rôle du composant du pore nucléaire RanBP2 dans les réponses inflammatoires aux infections virales – InflammaNUP

La nucléoporine RanBP2 est un composant des filaments cytoplasmiques du complexe de pores nucléaires connu pour réguler l’export nucléaire des molécules d'ARN et la modification post-traductionnelle des protéines lors du trafic nucléocytoplasmique. Des mutations dans le domaine N-terminal de RanBP2 sont associées à une prédisposition génétique rare, chez des individus par ailleurs en bonne santé, à une inflammation délétère et encéphalopathie nécrosante aiguë (ANE) suite à une infection virale, souvent par le virus de la grippe A (IAV). Nous avons constaté que la perte de RanBP2 entraîne une expression accrue de certaines cytokines pro-inflammatoires dans des lignées cellulaires et cellules immunitaires primaires, ce qui suggère que certaines voies inflammatoires sont régulées par RanBP2 et que ce contrôle serait perdu avec le mutant RanBP2 associé à l'ANE. Pour découvrir les mécanismes liant RanBP2 à l'inflammation délétère suite à une infection par IAV, nous étudierons à la fois des cellules dépourvues de RanBP2 et des cellules contenant la mutation prévalente de RanBP2 chez les patients ANE, T585M (c. 1880C/T). Notre projet vise à établir comment RanBP2 régule la réponse inflammatoire à l'infection dans des lignées cellulaires génétiquement modifiées et des modèles de souris, ainsi que des échantillons de patients ANE, en se concentrant sur (i) l'impact de l'infection virale, du type de cellule et des mutations sur la localisation et la dynamique de RanBP2, (ii) l'effet de RanBP2 sur la production de cytokines, et (iii) le rôle spécifique de RanBP2 dans le système nerveux central et l'ANE. Le projet s'appuie sur les expertises respectives des deux partenaires dans l'interaction virus/cellule hôte et la neuroinflammation. Ainsi, cette collaboration favorisera l'échange de connaissances et aidera à comprendre comment les altérations du complexe des pores nucléaires contribuent au développement de maladie suite à une infection virale.