Définir les déterminants génétiques liés à l'X responsables du dimorphisme sexuel dans l'auto-immunité – DefiX_AID

L'incidence des maladies auto-immunes, comme le lupus érythémateux systémique (LES) est nettement augmentée chez les femmes ainsi que chez les hommes atteints du syndrome de Klinefelter 47 XXY (KS), par rapport aux hommes 46 XY. Chez les femmes, l'un des deux chromosomes X est généralement inactivé (ICX), cependant certains gènes échappent à l’ICX, entraînant une expression accrue dans certaines cellules. TLR7 est un activateur important du système immunitaire, son gène est situé sur le chromosome X et lorsqu'il est exprimé à double dose (bi-allélisme), TLR7 est suffisant pour déclencher l'auto-immunité chez la souris. Nous avons montré que TLR7 échappe à l’ICX dans une proportion importante de cellules immunitaires de femmes, ce qui améliore les réponses immunitaires des lymphocytes B. Les cellules B exprimant TLR7 de manière biallélique (cellules B BiA7) sont sélectionnées positivement au sein des cellules B de la lignée plasmocytaire, productrices d’IgG dans des modèles d’activation et de différentiation utilisant des ligands spécifiques de TLR7 (Sci. Immunol 2018, PMID:29374079). Nous postulons ici que la surexpression de TLR7 due au biallélisme pourrait contribuer au risque accru au LES chez les femmes et les hommes KS. Notre hypothèse de travail est que le risque génétique lié à l'X associé à l'auto-immunité est une conséquence évolutive de la sélection positive d’une réponse immunitaire efficace contre les infections. L'évaluation de l'origine et la définition des mécanismes conduisant au développement et au maintien des cellules B BiA7 ainsi que leur contribution directe au développement du syndrome lupique seront au centre de la présente proposition. À l'aide de modèles murins, nous aborderons les conséquences fonctionnelles de l'expression de Tlr7 à partir du chromosome X inactif dans les cellules B naïves, et leur contribution directe aux réponses du centre germinatif dans des modèles murins. En parallèle, nous évaluerons également la relation entre les cellules BiA7 et le développement de réponses immunitaires dérégulées impliquées dans la pathogenèse du LES, avec un accent particulier sur les « cellules B associées à l'âge (ou auto-immunité) » (ABC), qui sont à l’origine des auto-anticorps dans le LES, chez l'Homme et la souris. Nous validerons notre observation dans des cellules immunitaires de femmes LES et testerons également l'hypothèse selon laquelle des facteurs génétiques associés à la maladie ou aux affections auto-inflammatoires chroniques causées par le LES ou la Sclérodermie peuvent avoir un impact sur le statut d'"escapee" de TLR7 et d'autres gènes candidats liés à l'X associés à la maladie.
Ce projet fournira une dissection inédite de la contribution de l'échappement à l’ICX sur les réponses fonctionnelles des lymphocytes B et sur la nature du processus sous-jacent à la prédominance féminine des maladies auto-immunes. Il pourrait donc ouvrir des pistes pour le développement de nouvelles approches thérapeutiques dans les pathologies rhumatismales.