Elucider la fonction biologique de Uhrf2 chez les mammifères – METHU2

La méthylation de l'ADN sur les CpG est catalysée par des enzymes de la famille des ADN méthyltransférases (DNMT) et joue un rôle majeur dans la régulation des gènes et l'intégrité du génome chez les mammifères. DNMT1 assure le maintien des profils de méthylation de l'ADN après la réplication à travers les divisions cellulaires et est recruté à la chromatine par son cofacteur UHRF1. Les génomes de vertébrés codent pour un paralogue de Uhrf1, nommé Uhrf2, dont les rôles potentiels dans la méthylation de l'ADN sont encore totalement énigmatiques. Nous avons obtenu des données préliminaires solides montrant que Uhrf2 est spécifiquement requis pour le maintien de la méthylation de l'ADN des éléments transposables dans les cellules germinales et la fertilité chez la souris. Sur la base de ces données préliminaires, nous proposons d'explorer les rôles épigénétiques de Uhrf2 dans les cellules germinales de mammifères en 4 objectifs : 1) Valider le rôle de Uhrf2 dans la méthylation de l'ADN à l’échelle du génome dans les cellules germinales de souris; 2) Étudier l'importance biologique de Uhrf2 dans les cellules germinales de souris; 3) Élucider les mécanismes moléculaires du ciblage de UHRF2 vers les éléments transposables dans les cellules germinales ; 4) Rechercher si des mutations de UHRF2 sont associées à l'infertilité humaine. Le projet est porté par un consortium interdisciplinaire de 4 laboratoires rassemblant des expertises complémentaires et un éventail de technologies de pointe en méthylation de l'ADN, biologie des cellules germinales et génétique humaine. Le projet aborde des questions biologiques non résolues; il conduira à la découvertes de nouvelles fonctions pour le gène énigmatique Uhrf2 et de nouveaux mécanismes de contrôle épigénétique du développement des cellules germinales chez les mammifères avec des implications potentielles pour l'infertilité humaine.