Etude des mécanismes de réparation des cassures double brin d’ADN en mitose – MitoticRepair

Les cassures double brin de l'ADN (CDB) représentent une menace pour l’intégrité du génome. Les mécanismes de réparation des CDB sont étroitement régulés au cours du cycle cellulaire. En interphase, les CDB sont réparées par jonction d'extrémités non homologues et recombinaison homologue (RH). Cependant, ces voies sont complètement inhibées en mitose. Le sort des CDB mitotiques est resté totalement inconnu jusqu'à ce que nous découvrions que la polymérase thêta (Pol?) répare les CDB en mitose. Contrairement à d'autres protéines de réparation, Pol? est activée par phosphorylation en mitose, ce qui permet son recrutement via TopBP1 aux CDB et la réparation de l’ADN. Par ce mécanisme, Pol? maintient l'intégrité du génome.
Cependant, les évènements moléculaires responsables de la réparation mitotique par le complexe Pol?-TopBP1 ne sont pas connus. La composition et le mode d'action de ce complexe restent à décrire. Notre hypothèse de travail est que plusieurs voies moléculaires coexistent en mitose afin d’assurer la stabilité du génome et que TopBP1 régule l’activité de ces différentes voies de réparation. Nous émettons en outre l'hypothèse que, dans la voie impliquant Pol?, des interactions phospho-dépendantes entre Pol? et ses protéines partenaires, telles que TopBP1, jouent un rôle central dans la réparation des CDB. Notre objectif est d'étudier en profondeur la réparation des CDB en mitose afin d'identifier de nouveaux mécanismes de maintien de la stabilité du génome. Notre projet s'appuie sur des équipes aux compétences complémentaires en biologie structurale, biochimie et biologie tumorale, afin de combiner des approches d’(opto)génétique, de spectrométrie de masse, de RMN, de cristallographie et de microscopies in vitro et en cellule.