Régulation dépendante du microbiote de la modification des ARNt et de l'homéostasie tissulaire de l'intestin – QtRNA

Parmi les nombreuses modifications de l’ARN chez les mammifères, la queuosine (Q) représente une exception compte tenu de son origine bactérienne. La modification Q de l'ARNt consiste en une structure centrale de 7-déazaguanine liée de manière covalente à une chaîne latérale amino-méthyle et une fraction cyclopentanediol. La nucléobase correspondante est nommée queuine (q), un micronutriment principalement fourni par la flore gastro-intestinal.
Les cellules eucaryotes sont incapables de synthétiser q, ainsi l’apport de ce précurseur de Q dépend exclusivement de l’alimentation et du microbiote intestinal. Il est directement incorporé dans des ARNt spécifiques via une réaction catalysée par une tRNA-guanine transglycosylase. La queuosinylation se produit à la position G36 de l’anticodon d'ARNt cytoplasmiques et mitochondriaux (Q-ARNt) et est par la suite encore modifiée par l’ajout d’un sucre dans les ARNt tyr et asp. Cette position modifiée joue un rôle crucial dans la stabilité des ARNt et dans leur capacité à être utilisés par le ribosome. Ainsi, l'hypomodification des Q-ARNt coïncide avec la progression de maladies prolifératives et certaines données suggèrent l’implication de Q dans la différenciation cellulaire, le vieillissement et la neuroprotection.
Nos données préliminaires indiquent que le niveau de Q et ses précurseurs influence l'homéostasie de l'épithélium intestinal via son intégration dans les ARNt et leur utilisation par le ribosome. Nous proposons de (1) caractériser comment q/Q et leurs précurseurs affectent le métabolisme des ARNt, (2) étudier leur impact sur le contrôle traductionnel, (3) analyser leur effet sur la physiopathologie intestinale.
Au moyen de technologies de pointe, d’analogues synthétiques et de modèles biologiques, ce projet nous éclairera sur les mécanismes moléculaires par lesquels des métabolites du microbiote façonnent l'homéostasie intestinale en régulant la disponibilité des ARNt, un acteur clef de la synthèse protéique.