Assemblage de complexes macromoléculaires par le système HSP90/R2TP – YMCR

L'assemblage de complexes macromoléculaires nécessite des protéines chaperons pour faciliter les repliements tertiaires et quaternaires. Le chaperon HSP90/R2TP joue un rôle unique dans la cellule en tant que plateforme d'assemblage généraliste pour former les complexes multi-protéines et ARN-protéine. Chez l'homme, le R2TP fonctionne souvent en relation étroite avec les chaperons HSP70 et HSP90. Il est constitué d'un hétéro-dimère RPAP3:PIH1D1, associé à un hétéro-hexamère de RUVBL1 et RUVBL2 qui sont des ATPase de la famille AAA+. Au cours des dernières années, notre consortium, ainsi que d'autres laboratoires, ont montré que le R2TP était impliqué dans l'assemblage d'un nombre important de complexes macromoléculaires, comme de nombreux ARN non-codants (snRNPs, snoRNPs, miRNPs, télomérase), les ARN polymérases nucléaires et les kinases de la famille PIKK. Dans l'ensemble, le chaperon R2TP pourrait être impliqué dans l'assemblage d'une centaine de complexes clients. Cependant, malgré ces avancées, le mécanisme d’assemblage utilisé par le R2TP reste encore incomplètement caractérisé. En nous appuyant sur les expertises complémentaires de notre consortium, nous proposons d’aborder dans ce projet trois questions importantes :
1. Quelles sont les étapes co-traductionnelles de l’assemblage médié par le R2TP ?
2. Quel est le mécanisme moléculaire utilisé par le R2TP pour assembler ses complexes clients ?
3. Quels sont les rôles du R2TP lors de stress protéotoxiques ?

Pour répondre à ces questions, nous nous appuierons sur une série d'approches innovantes allant des études génomiques in vivo, aux expériences biochimiques et structurales in vitro sur les snoRNP C/D. Notre consortium a une forte culture interdisciplinaire, réunissant des experts en imagerie avancée, biologie moléculaire de l'ARN, protéomique de nouvelle génération, biophysique et biologie structurale. Ce projet ambitieux répond à une question essentielle mais relativement peu étudiée. Il fournira une vision multi-échelle et intégrée de la façon dont l'assemblage des complexes macromoléculaires se produit dans la cellule, un processus essentiel qui façonne l'interactome cellulaire.