Cibles, régulations, et effets, de la méthylation de l'ADN chez les mammifères – 5m-Three

La méthylation de l'ADN est une marque épigénétique clé qui participe au contrôle de la transcription et à la stabilité du génome chez de nombreuses espèces. Cette marque est essentielle pour le développement des mammifères, et elle est altérée dans diverses maladies humaines et au cours du vieillissement.
Les patrons de méthylation de l'ADN sont établis par des ADN méthyltransférases "de novo". Ensuite, à chaque division cellulaire, l'ADN répliqué subit une méthylation de l'ADN "de maintenance", impliquant les protéines DNMT1 et UHRF1. En dépit de leur importance, les mécanismes de la méthylation de l'ADN sont encore incomplètement compris.
Les éléments transposables (dont les éléments L1 chez l'Humain) sont une cible majeure de la méthylation de l'ADN. Cependant, en raison de leur caractère répété, il est très difficile de déterminer le comportement des copies individuelles de L1. En outre, d'autres acteurs moléculaires qui limitent l'expression de L1 restent à découvrir et pourraient être liés à la méthylation de l'ADN.
La sénescence cellulaire est un phénomène physiologique clé au cours duquel la méthylation de l'ADN diminue, tandis que l'expression de L1 augmente et que le phénotype sénescent s'installe. Les causes du déclin de la méthylation de l'ADN, son rôle dans l'induction de L1, l'identité précise des éléments de L1 qui sont induits, et leur contribution au phénotype sénescent, restent à identifier.
Notre projet implique 3 équipes, respectivement expertes en méthylation de l'ADN, en biologie des rétrotransposons, et en sénescence cellulaire. Sur la base de nos nombreux résultats préliminaires, notre objectif est de découvrir de nouveaux mécanismes qui régulent la méthylation de l'ADN humain et ses effets transcriptionnels sur les répétitions L1, et de placer nos résultats dans le contexte physiologique de la sénescence cellulaire.